Farmacocinética, Metabolismo e Efeitos Analgésicos da Flupirtina
Farmacocinética, Metabolismo e Efeitos Analgésicos da Flupirtina Após Administração Intravenosa, Dose Única e Oral Crônica em Indivíduos Saudáveis Genotipados para NAT2, UGT1A1 e GSTP1
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A flupirtina é um fármaco analgésico de ação central. Seu mecanismo de ação difere obviamente dos opiáceos porque a flupirtina antagoniza o fenômeno da cauda induzida pela morfina em camundongos em doses relativamente baixas. A droga não exerce atividade anestésica relevante e tem apenas um leve efeito inibitório na formação de prostaglandinas em animais. Como principal mecanismo de ação, a ativação das vias neuronais noradrenérgicas descendentes é discutida, inibindo assim os estímulos nociceptivos aferentes nas áreas cerebrais espinhais, subcorticais e corticais. Recentemente, foi demonstrado que a flupirtina exibe propriedades antagonistas dos receptores NMDA funcionais pela abertura seletiva do canal de potássio neuronal.
A droga anticonvulsivante retigabina, cuja estrutura química difere apenas ligeiramente da flupirtina (anel aromático em vez do anel de pirimidina), é submetida a glucuronidação e N-acetilação intensas no homem. In vitro, a retigabina é um substrato da uridina glucoronosil transferase (UGT) recombinante 1A1, 1A3, 1A4 e 1A9. A disposição da retigabina, no entanto, não foi influenciada pelo frequente polimorfismo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert-Meulengracht), enquanto o polimorfismo da N-acetiltransferase 2 (NAT2) resultou em alterações significativas na disposição da retigabina.
Semelhante à retigabina, o grupo carbamato da flupirtina é hidrolisado por carboxil esterases. O produto descarbamilado sofre N-acetilação para formar o principal metabólito D13223. Esta acetilação é catalisada in vitro por NAT2 e NAT1 humanos recombinantes. Além disso, diiminas de quinona relativamente estáveis para flupirtina e D13223 como catalisadas por peroxidases foram detectáveis em experimentos in vitro. Após administração oral repetida de flupirtina no homem, foram detectadas quinona diiminas e adutos de glutationa na forma de conjugados de ácido mercaptúrico.
Portanto, levantamos a hipótese de que radicais diimina altamente reativos podem aparecer como intermediários que são desintoxicados por conjugação com glutationa via uma glutationa S-transferase (GST). Os intermediários de diimina são conhecidos por terem alta toxicidade celular, genotoxicidade e carcinogenicidade, conforme mostrado para os intermediários de acetaminofeno. Por analogia com o acetaminofeno, o GSTP1 pode ser a isoforma envolvida também na desintoxicação dos intermediários da flupirtina.
De acordo com nossa hipótese, o aparecimento líquido de intermediários tóxicos com estrutura diimina em hepatócitos é dependente da atividade de NAT1/NAT2, UGTs e GSTP1. Como NAT2, UGT1A1 e GSTP1 são enzimas altamente polimórficas, o risco de hepatotoxicidade da flupirtina pode depender do genótipo dos indivíduos tratados com o medicamento.
Nosso estudo clínico foi iniciado para confirmar se os polimorfismos de NAT2, UGT1A1 e GSTP1 podem influenciar significativamente a disposição e o efeito analgésico da flupirtina e se o background genético é de risco para o aparecimento de intermediários tóxicos e seus conjugados terminais estáveis.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Mecklenburg-Vorpommern
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Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Alemanha, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- idade: 18 - 45 anos
- sexo e genética: macho e fêmea genotipados para NAT2, UGT1A1 e GSTP1
- origem étnica: brancos
- peso corporal: 19 - 27 kg/m²
- boa saúde, conforme evidenciado pelos resultados do exame clínico, ECG e exame laboratorial, que são julgados pelo investigador clínico como não diferindo de maneira clinicamente relevante do estado normal
- consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- doenças cardíacas ou hematológicas existentes e/ou achados patológicos que possam interferir na segurança, efeito farmacodinâmico e/ou farmacocinética do medicamento em estudo
- doença pulmonar obstrutiva existente ou adicional (por exemplo, asma brônquica)
- miastenia grave
- doenças hepáticas e renais existentes e/ou achados patológicos que possam interferir na segurança, efeito farmacodinâmico e/ou farmacocinética do medicamento em estudo
- doenças gastrointestinais existentes e/ou achados patológicos que possam interferir na segurança, efeito farmacodinâmico e/ou farmacocinética do medicamento em estudo
- doenças agudas ou crônicas que podem afetar a absorção ou o metabolismo do medicamento
- história de qualquer distúrbio psicológico grave
- dependência de drogas ou álcool
- triagem de drogas positiva ou - apenas em caso suspeito - teste de álcool positivo
- fumantes de 10 ou mais cigarros por dia
- resultados de triagem positivos para HIV, HBV e HCV
- voluntários que seguem uma dieta que pode afetar a farmacocinética do medicamento (vegetariano)
- bebedores pesados de chá ou café (mais de 1l por dia)
- lactação e teste de gravidez positivo ou não realizado
- voluntários suspeitos ou conhecidos por não seguirem as instruções
- voluntários incapazes de compreender as instruções escritas e verbais, em particular sobre os riscos e inconvenientes a que estarão expostos em decorrência de sua participação no estudo
- voluntários sujeitos a desregulação ortostática, desmaios ou desmaios
- doação de sangue ou outra perda de sangue de mais de 400 ml nas últimas 12 semanas antes do início do estudo
- participação em um ensaio clínico durante os últimos 3 meses anteriores ao início do estudo
- menos de 14 dias após a última doença aguda
- qualquer medicamento sistemicamente disponível dentro de 4 semanas antes da primeira administração pretendida, a menos que, devido à meia-vida de eliminação terminal, a eliminação completa do corpo possa ser assumida para o medicamento e/ou seus metabólitos primários (exceto contraceptivos orais)
- uso repetido de drogas durante as últimas 4 semanas antes da primeira administração pretendida, o que pode influenciar a biotransformação hepática (p. barbitúricos, cimetidina, fenitoína, rifampicina)
- uso repetido de drogas durante as últimas 2 semanas antes da primeira administração pretendida que afetam a absorção (por exemplo, laxantes, metoclopramida, loperamida, antiácidos, antagonistas dos receptores H2)
- ingestão de alimentos ou bebidas contendo toranja nos 7 dias anteriores à administração
- reações alérgicas conhecidas aos princípios ativos utilizados ou aos constituintes da preparação farmacêutica
- indivíduos com alergias graves ou alergias a múltiplos medicamentos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: flupirtina via oral dose única
100 mg de flupirtina por via oral, farmacocinética da flupirtina, induz início tardio de dor muscular (DOMS), medição de dor elétrica
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Administração de 100 mg de flupirtina por via oral (1 cápsula Kadadolon®)
Outros nomes:
O protocolo de exercício DOMS consiste em duas séries de 50 contrações concêntricas/excêntricas dos músculos da panturrilha de uma perna com descanso de 5 minutos entre elas.
O exercício é realizado 22-26 h antes da medicação.
Para medições de dor, a dor muscular é estimulada ficando na ponta dos pés de uma perna por 30 s, o que requer uma constrição dos músculos afetados da panturrilha.
A outra perna é levantada e os sujeitos podem se segurar em uma mesa para manter o equilíbrio.
A intensidade da dor durante esta estimulação é então avaliada por meio de uma escala visual analógica (VAS) de 10 cm.
A EVA é estendida de "sem dor" para "dor intolerável" com uma precisão de 1 mm.
A estimulação é repetida com a outra perna.
A sequência das pernas é escolhida aleatoriamente.
O método foi descrito como sendo sensível para quantificar os efeitos analgésicos dos opioides. Estímulos elétricos dolorosos de ondas senoidais de 5 Hz (aumento de intensidade 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que ativam predominantemente as fibras C, serão aplicados por meio de dois eletrodos de ouro colocados na face medial e lateral da articulação falangeana distal ( dedo médio da mão esquerda como local de teste padrão). Durante o teste, os sujeitos mantêm um botão pressionado continuamente até acharem a dor insuportável e interrompem a corrente soltando o botão. A corrente elétrica na qual isso ocorreu é definida como tolerância à dor, o parâmetro alvo desse modelo de dor. Cada valor de tolerância à dor é a mediana de cinco medições subsequentes obtidas em um intervalo de 1 min. |
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Comparador Ativo: flupirtina intravenosa
100 mg de flupirtina intravenosa, farmacocinética da flupirtina, induz início tardio de dor muscular (DOMS), medição de dor elétrica
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O protocolo de exercício DOMS consiste em duas séries de 50 contrações concêntricas/excêntricas dos músculos da panturrilha de uma perna com descanso de 5 minutos entre elas.
O exercício é realizado 22-26 h antes da medicação.
Para medições de dor, a dor muscular é estimulada ficando na ponta dos pés de uma perna por 30 s, o que requer uma constrição dos músculos afetados da panturrilha.
A outra perna é levantada e os sujeitos podem se segurar em uma mesa para manter o equilíbrio.
A intensidade da dor durante esta estimulação é então avaliada por meio de uma escala visual analógica (VAS) de 10 cm.
A EVA é estendida de "sem dor" para "dor intolerável" com uma precisão de 1 mm.
A estimulação é repetida com a outra perna.
A sequência das pernas é escolhida aleatoriamente.
O método foi descrito como sendo sensível para quantificar os efeitos analgésicos dos opioides. Estímulos elétricos dolorosos de ondas senoidais de 5 Hz (aumento de intensidade 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que ativam predominantemente as fibras C, serão aplicados por meio de dois eletrodos de ouro colocados na face medial e lateral da articulação falangeana distal ( dedo médio da mão esquerda como local de teste padrão). Durante o teste, os sujeitos mantêm um botão pressionado continuamente até acharem a dor insuportável e interrompem a corrente soltando o botão. A corrente elétrica na qual isso ocorreu é definida como tolerância à dor, o parâmetro alvo desse modelo de dor. Cada valor de tolerância à dor é a mediana de cinco medições subsequentes obtidas em um intervalo de 1 min.
Administração de 100 mg de flupirtina intravenosa (solução de 3 mg por via intravenosa, 1 frasco de Kadadolon® injetar)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: flupirtina per os estado estacionário
400 mg de flupirtina por via oral, farmacocinética da flupirtina, medição da dor elétrica
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O método foi descrito como sendo sensível para quantificar os efeitos analgésicos dos opioides. Estímulos elétricos dolorosos de ondas senoidais de 5 Hz (aumento de intensidade 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que ativam predominantemente as fibras C, serão aplicados por meio de dois eletrodos de ouro colocados na face medial e lateral da articulação falangeana distal ( dedo médio da mão esquerda como local de teste padrão). Durante o teste, os sujeitos mantêm um botão pressionado continuamente até acharem a dor insuportável e interrompem a corrente soltando o botão. A corrente elétrica na qual isso ocorreu é definida como tolerância à dor, o parâmetro alvo desse modelo de dor. Cada valor de tolerância à dor é a mediana de cinco medições subsequentes obtidas em um intervalo de 1 min.
Administração de 400 mg de flupirtina (1 comprimido longo Kadadolon® S)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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biodisponibilidade (F)
Prazo: antes e 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h após a administração da medicação em estudo
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proporção da área sob a curva de tempo de concentração após administração oral para intravenosa da medicação em estudo
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antes e 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h após a administração da medicação em estudo
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início tardio de dor muscular (DOMS)
Prazo: antes e 2, 4, 6, 8 h após a medicação do estudo
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Para medições de dor, a dor muscular é estimulada ficando na ponta dos pés de uma perna por 30 s, o que requer uma constrição dos músculos afetados da panturrilha.
A outra perna é levantada e os sujeitos podem se segurar em uma mesa para manter o equilíbrio.
A intensidade da dor durante esta estimulação é então avaliada por meio de uma escala visual analógica (VAS) de 10 cm.
A EVA é estendida de "sem dor" para "dor intolerável" com uma precisão de 1 mm.
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antes e 2, 4, 6, 8 h após a medicação do estudo
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limiar de dor elétrica
Prazo: antes e 2, 4, 6, 8 h (e 10, 12 h no dia 8 do estudo) após a medicação do estudo e nos dias do estudo 1,2,3,4,5,6,7
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Um estímulo elétrico doloroso de ondas senoidais de 5 Hz (aumento de intensidade 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), será aplicado por meio de dois eletrodos de ouro colocados na face medial e lateral da articulação falangeana distal (dedo médio da mão esquerda como site de teste padrão).
Durante o teste, os sujeitos mantêm um botão pressionado continuamente até acharem a dor insuportável e interrompem a corrente soltando o botão.
A corrente elétrica na qual isso ocorreu é definida como tolerância à dor, o parâmetro alvo desse modelo de dor.
Cada valor de tolerância à dor é a mediana de cinco medições subsequentes obtidas em um intervalo de 1 min.
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antes e 2, 4, 6, 8 h (e 10, 12 h no dia 8 do estudo) após a medicação do estudo e nos dias do estudo 1,2,3,4,5,6,7
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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quantidade de excreção (Ae) na urina
Prazo: em intervalos de 24 h por 3 dias
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excreção urinária de flupirtina, D13223 e metabólitos
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em intervalos de 24 h por 3 dias
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quantidade de excreção (Ae) de fezes
Prazo: Período de amostragem de 5 dias
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excreção fecal de flupirtina, D13223 e metabólitos
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Período de amostragem de 5 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Flpmetab2008
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