肝硬変患者における無症候性心筋機能不全 (CIRRHECHO)

科学的背景と動機:

肝硬変は肝臓の慢性損傷の最終段階です。 ルーマニアでは有病率が非常に高く、10万人中1000人以上と推定されています。 10年後の死亡率は34～66%です。 死亡率の上昇傾向は、死亡率が極めて高かったルーマニアを含むいくつかの国で観察されています。 病院の費用と生産性の損失という点でのコストは高くなります。 したがって、肝硬変はルーマニアの主要な公衆衛生の代表となっています。

肝硬変は心血管異常と関連していることが知られています。 これらの異常は、肝硬変のいくつかの合併症を誘発/悪化させ、また大手術や肝移植後の術後死亡率を増加させることが示唆されています。 心拍出量の増加と全身血管抵抗の減少を伴う、動的循環の存在を文書化した研究はほとんどありません。 この循環亢進にもかかわらず、一部の患者は生理学的/薬理学的ストレスによって隠蔽されていない異常な心室機能を持っています。

肝硬変における心機能に関する研究はほとんどありませんが、動物モデルにおける非アルコール性肝硬変で見られる収縮機能障害は、これがアルコール摂取とは無関係であることを示唆しています。 アルコールの使用が肝硬変と心筋症の両方の最も一般的な原因の1つであるという事実により、これらの問題はさらに複雑になります。 肝硬変自体が微妙な収縮機能不全に関連している可能性があると考える理由があります。 まず、循環の亢進的な変化は、心臓の慢性的な容量過負荷に似た高出力心不全を誘発する可能性があります。 第二に、肝硬変は血清カテコールアミン濃度の上昇と関連しており、上昇したカテコールアミンに長期間さらされると心筋症を引き起こします。 第三に、アルコール性/非アルコール性肝硬変患者の一連の剖検では、びまん性線維症、心内膜下浮腫、核および細胞質の空胞化など、同様の心臓病理学的所見が示されています。

心拍出量の増加にもかかわらず、刺激に対する心室の変力反応および変時反応が鈍くなり、これは「肝硬変性心筋症」として知られる状態です。 これらには、収縮期および拡張期の機能不全、電気生理学的変化、構造的変化が含まれます。 この状態については明確なコンセンサスのある定義はありません。 心臓機能は、古典的な心エコー検査、2D およびカラー/スペクトル ドップラーによって評価されました。心臓の寸法、左心室駆出率 (LVEF)、収縮期および拡張期のタイミングです。 これらの変化はすべて負荷状態に依存しており、肝硬変では負荷前の状態が大きく変動します。 しかし、これらの従来の測定では、心機能不全の後期診断のみが可能であり、すでに不可逆的である可能性があります。

さらに、心機能障害は無症状であることが非常に多く、（慢性肝炎であっても）初期段階から現れる可能性があります。 したがって、このような患者の管理には、無症状の心機能不全の早期診断が不可欠です。 肝硬変における固有の心筋特性を推定するように設計された研究はありません。 組織ドップラー イメージング (TDI) とスペックル追跡心エコー検査 (STE) はこの分野で非常に役立つ可能性があり、これがプロジェクトの主要なポイントです。

肝硬変では、さまざまな体液性物質が体循環に直接入ります。 次の要因が心機能不全および血管変化のメディエーターとして関与している可能性があります: NO および CO 産生の増加、内因性カンナビノイド、TNF-α、IL-1、IL-6。 NO 産生の増加は、肝硬変における末梢動脈血管拡張に関与する主な要因です。

結論として、心臓機能の低下と血管機能の増強が肝硬変患者のモデルとなる可能性がある。 このタイプの心室と動脈の相互作用はこれまでに記載されていません。 これが私たちの研究の 2 番目の重要なポイントになるかもしれません。

未解決の疑問: コンセンサスの定義基準、具体的な診断検査、この症候群の正確な有病率、および適切な管理戦略はすべて未解決の疑問です。 現在まで、心機能不全を伴う肝硬変患者を特定できる単一の診断検査はありません。 ナトリウム利尿ペプチド (proBNP) のレベルは、肝臓の摘出障害によるものではなく、心臓からの放出の増加により上昇します。 同様に、トロポニン I も上昇していると報告されています。 肝硬変性心筋症の診断におけるこれらのマーカーの正確な役割は、まだ解明されていません。 我々は、炎症促進状態の存在、酸化ストレスの障害、および心筋線維症の存在を説明するために、これらすべてのマーカーを分析するつもりです。 これらのマーカーと心機能不全のさまざまなパラメータとの関連性も、今回の研究で初めて説明されることになる。 現時点では「ゴールドスタンダード」診断基準も特定の治療法もないため、肝硬変性心筋症の最適な管理は確立されていません。 私たちの研究はこの分野で進歩する可能性があると考えています。

目標。

主な目的は、新しい心エコー法により肝硬変患者の早期心機能不全を検出し、この状態の診断におけるさまざまなバイオマーカーの有用性を確立することです。 この情報は、新しいタイプの心室-動脈相互作用（内因性心筋機能不全 - 血管機能の増強）を説明するために、内皮機能に関するデータと結合されます。

主な目的:

1. 新しい心エコー検査法を使用して心機能不全の早期診断のゴールドスタンダードプロトコルを作成し、それによって心不全を発症するリスクのある肝硬変患者を特定する。
2. 心臓および血管機能に対するアルコール性肝硬変と非アルコール性肝硬変の影響を比較する。
3. 心臓の異常の時系列を評価する。
4. これらの患者における心室と動脈の相互作用のタイプを定義する。
5. 心臓機能不全に関与するさまざまなメカニズム、生物学的マーカー（脳ナトリウム利尿ペプチド、トロポニン、炎症マーカー、心臓線維症、酸化ストレス）を分析する。
6. 肝疾患の重症度（チャイルド・ピュースコア）を心機能障害のさまざまなパラメータおよび生物学的マーカーと相関させる。
7. 私たちの患者における心機能不全の発生におけるいくつかの遺伝的疾患の影響をテストするため。
8. 安静時には見られないストレス誘発性の微妙な心臓機能障害を見つけるために、肝硬変患者のストレス心エコー検査を使用することにより、新しい研究を生み出すこと。
9. 二次性心機能不全を伴う肝硬変患者の管理戦略における研究の新たな機会を創出する。

方法。 すべての患者と正常な個人は次の方法で評価されます。

1. 一般データ: 年齢、性別、IMC、血圧、心拍数、心臓危険因子、肝硬変の臨床段階、Child-Pugh スコア、診断日と合併症、以前の検査。
2. 心電図 (12 リード) および定期的な血液サンプル。
3. 特定のバイオマーカー: proBNP、トロポニン、心筋線維症 (β クロス ラップおよびプロコラーゲン 1 型アミノ末端)、および炎症マーカー (PCR-hs、IL1、IL6、IL 10、TNFα)。酸化ストレス: 血漿タンパク質のカルボニル、および血漿の抗酸化能力。

4. 包括的な心エコー検査: VIVID 9 GE エコー マシン、専用ソフトウェア ECHOPAC BT11 付き:

   従来の心エコー検査:

   • 構造パラメータ: 心臓壁の厚さ。心腔、大動脈、肺動脈の直径と体積。左心室（LV）の質量。壁のストレス。
   • 収縮期および拡張期機能の機能パラメータ：LVEF、LV短縮率、左/右心拍出量および心拍出量、心拍出量および心拍出量、三尖弁および僧帽弁輪可動域。トランス動脈、経三尖弁、大動脈または肺の流れ、さまざまな収縮期/拡張期のタイミングと比率 (LV/RV TEI インデックス、前駆出/駆出率など) から導出されるパラメーター。
   • TDIによるQ分析：等容性加速度、収縮期および拡張期心筋速度とそこから導出される時間、基底および中間、LV/RV心筋セグメントのレベルでの歪みの測定。
   • STE - この方法は、LV/RV の収縮期機能と拡張期機能を評価するために、半径方向、長手方向、円周方向の心筋変形 (ひずみとひずみ速度として測定) に対する TDI (角度依存!!) などの技術の代替手段を提供します。左心室捻転、および左右の心房機能。
   • 3D 心エコー検査 - 心腔の解剖学的構造と容積を正確に評価します。 4D 解析により、マルチプレーン イメージング データセットの後処理が可能になり、胸骨傍 2 面および心尖 3 面ビューで取得した多次元イメージングが可能になり、2D、カラー、および組織ドプラ モード (組織同期イメージングを含む) がサポートされます。
5. 内皮機能、動脈リモデリングのパラメーター、および総頸動脈レベルでの動脈硬化 (血管リモデリングおよび動脈硬化指数)、および上腕動脈レベルでの動脈硬化 (内皮機能) の測定。 評価は「エコー追跡」システムを備えたALOKA α10超音波検査装置を使用して行われます。 一方、心室と動脈の結合を評価するために、専用の新しいソフトウェア (波強度分析) が使用されます。 別のシステム (Complior) は、動脈の硬さの尺度として、2 つの動脈部位 (頸動脈-大腿部および頸動脈-橈骨) 間の脈波伝播速度を測定するために使用されます。

提案の関連性:

捜査官らは、肝硬変がルーマニアの主要な公衆衛生の代表であることを知っていた。 心機能不全は肝硬変のいくつかの合併症を誘発/悪化させるため、罹患率、死亡率、経済的コストの大幅な増加につながります。 したがって、早期の心機能不全を検出するためのゴールドスタンダードプロトコルを作成することにより、研究者は心不全を発症するリスクのある肝硬変患者を特定できるようになります。

研究者らは、心機能不全の早期発見が大きな関心のある健康問題であると信じている。 新しい想像力と実験パラメータは、リスクのある患者を特定し、これらの患者の治療戦略を見つけるために不可欠である可能性があります。 これにより、現在は手付かずとなっている治療分野で新たな研究プロジェクトが生まれる可能性がある。

私たちの提案は、医療分野で知識を生み出し、国内的および国際的に競争力のある重要な科学的成果を生み出すでしょう。 それは、肝硬変によって引き起こされる心臓機能不全のメカニズムを定義し、新しいタイプの動脈-心室相互作用を説明する可能性があります。

さらに、心機能不全を発症するリスクがある患者に対する「ゴールドスタンダード」評価を臨床現場に導入できる可能性があり、その結果、治療の最適化につながる可能性がある。 したがって、プロジェクトの結果は社会的および経済的目的にも応用できる可能性があります。