Subklinisk myokarddysfunktion hos patienter med levercirros (CIRRHECHO)

Vetenskapligt sammanhang och motivation:

Cirros är slutstadiet av kronisk skada på levern. Prevalensen uppskattas vara mycket hög i Rumänien, mer än 1 000/100 000 invånare, med 10-årsdödlighet på 34-66%. Uppåtgående trender för dödligheten observeras i ett fåtal länder, inklusive Rumänien, som hade extremt höga dödlighetssiffror. Kostnaden i form av sjukhuskostnader och förlorad produktivitet är hög. Därför representerar levercirros en stor folkhälsa i Rumänien.

Det är känt att levercirros är associerad med kardiovaskulära avvikelser. Dessa abnormiteter har föreslagits inducera/förvärra flera komplikationer av cirros, och även öka postoperativ mortalitet efter större operationer eller levertransplantationer. Få studier dokumenterade förekomsten av en hyperdynamisk cirkulation, med ökad hjärtminutvolym och minskat systemiskt vaskulärt motstånd. Trots denna hyperkinetiska cirkulation har vissa patienter onormal ventrikulär funktion avslöjad av fysiologisk/farmakologisk stress.

Det finns få studier av hjärtfunktion vid cirros, även om kontraktila funktionsstörningar som hittats i icke-alkoholisk cirros i djurmodeller tydde på att detta är oberoende av alkoholintag. Dessa problem kompliceras av det faktum att alkoholbruk är en av de vanligaste orsakerna till både cirros och kardiomyopati. Det finns skäl att tro att cirros i sig kan vara förknippat med subtil kontraktil dysfunktion. För det första kan hyperkinetiska cirkulationsförändringar inducera en hjärtsvikt med hög effekt som liknar en kronisk volymöverbelastning av hjärtat. För det andra är cirros associerad med höga katekolaminnivåer i serum, och långvarig exponering för förhöjda katekolaminer resulterar i kardiomyopati. För det tredje visar obduktionsserier av patienter med alkoholisk/icke-alkoholisk cirros liknande hjärtpatologiska fynd: diffus fibros, subendokardiellt ödem, nukleär och cytoplasmatisk vakuolation.

Trots den ökade hjärtminutvolymen avtrubbas ventrikulära inotropa och kronotropa svar på stimuli, ett tillstånd som kallas "cirrotisk kardiomyopati". Dessa inkluderar systolisk och diastolisk dysfunktion, elektrofysiologiska förändringar och strukturella förändringar. Det finns ingen tydlig konsensusdefinition för detta tillstånd. Hjärtfunktionen utvärderades med klassisk ekokardiografi, 2D och färg/spektral Doppler: hjärtdimensioner, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF), systoliska och diastoliska tidpunkter. Alla dessa förändringar är beroende av belastningsförhållandena, och cirros har stor variation i förbelastningsförhållandena. Dessa konventionella mätningar tillåter dock endast sen diagnos av hjärtdysfunktion, som redan kan vara irreversibel.

Dessutom är hjärtdysfunktionen mycket ofta subklinisk och den kan uppträda från tidiga stadier (även vid kronisk hepatit). Följaktligen är tidig diagnos av subklinisk hjärtdysfunktion väsentlig vid hanteringen av sådana patienter. Det finns ingen studie utformad för att uppskatta inneboende myokardegenskaper vid cirros. Tissue Doppler Imaging (TDI) och speckle-tracking echokardiography (STE) kan vara mycket användbara inom detta område, och detta är huvudpoängen med projektet.

Vid cirros kommer olika humorala ämnen direkt in i den systemiska cirkulationen. Följande faktorer är inblandade som möjliga mediatorer för hjärtdysfunktion och vaskulära förändringar: ökad NO- och CO-produktion, endocannabinoider, TNF-α, IL-1, IL-6. Ökad NO-produktion är den huvudsakliga faktorn involverad i den perifera arteriella vasodilatationen vid cirros.

Sammanfattningsvis kan försämrad hjärtfunktion i kombination med förstärkt kärlfunktion vara modellen för cirrospatienter. Denna typ av ventrikulo-arteriell interaktion har aldrig beskrivits. Detta kan vara den andra viktiga punkten i vår forskning.

Olösta frågor: Konsensusdefinitionskriterier, specifika diagnostiska tester, den exakta prevalensen av detta syndrom och lämpliga hanteringsstrategier är alla olösta frågor. Hittills finns det inget enskilt diagnostiskt test som kan identifiera cirrospatienter med hjärtdysfunktion. Nivån av natriuretisk peptid (proBNP) är förhöjd på grund av ökad hjärtfrisättning och inte på grund av nedsatt leverextraktion. På liknande sätt rapporterades troponin I vara förhöjt. Den exakta rollen för dessa markörer i diagnosen cirros kardiomyopati återstår att klargöra. Vi avser att analysera alla dessa markörer, för att beskriva förekomsten av pro-inflammatorisk status, försämring av oxidativ stress och närvaro av myokardfibros. Sambandet mellan dessa markörer och olika parametrar för hjärtdysfunktion kommer också att beskrivas i vår studie, för första gången. Den optimala hanteringen av cirrhotisk kardiomyopati har inte fastställts eftersom det för närvarande inte finns varken "guldstandard" diagnostiska kriterier eller specifika behandlingar. Vi anser att vår forskning kan göra framsteg på detta område.

Mål.

Huvudsyftet är att upptäcka, med nya ekokardiografiska metoder, tidig hjärtdysfunktion hos cirrospatienter och att fastställa användbarheten av olika biomarkörer vid diagnos av detta tillstånd. Denna information kommer att kopplas till data om endotelfunktion, för att beskriva ny typ av ventrikulo-arteriell interaktion (intrinsic myokardial dysfunction - augmented vascular function).

Huvud objekt:

1. att skapa ett guldstandardprotokoll för tidig diagnos av hjärtdysfunktion, genom att använda nya ekokardiografiska metoder, och därför identifiera cirrospatienter med risk för att utveckla hjärtsvikt;
2. att jämföra effekten av alkoholisk vs icke-alkoholisk cirros på hjärt- och kärlfunktion;
3. att bedöma kronologin för hjärtavvikelserna;
4. att definiera typen av ventrikulo-arteriell interaktion hos dessa patienter;
5. att analysera olika mekanismer involverade i hjärtdysfunktion, biologiska markörer (hjärnans natriuretiska peptid, troponiner, markörer för inflammation, hjärtfibros och oxidativ stress);
6. att korrelera svårighetsgraden av leversjukdom (Child-Pugh-poäng) med olika parametrar för hjärtdysfunktion och biologiska markörer;
7. att testa implikationen av vissa genetiska störningar i förekomsten av hjärtdysfunktion hos våra patienter;
8. att generera ny forskning genom att använda stressekokardiografi hos cirrospatienter för att hitta stressinducerad subtil hjärtdysfunktion, som kan vara frånvarande i vila;
9. att skapa nya möjligheter för forskning i hanteringsstrategier för cirrospatienter med sekundär hjärtdysfunktion.

Metoder. Alla patienter och normala individer kommer att bedömas av:

1. Allmänna data: ålder, kön, IMC, blodtryck, hjärtfrekvens, hjärtriskfaktorer, kliniskt skede av cirros, Child-Pugh-poäng, datum för diagnos och komplikationer, tidigare undersökningar.
2. Elektrokardiogram (12 avledningar) och rutinmässiga blodprover.
3. Specifika biomarkörer: proBNP, troponin, myokardfibros (β-korsning och prokollagen typ-1 aminoterminal) och markörer för inflammation (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFa); oxidativ stress: karbonyl i plasmaproteiner och plasmans antioxidantkapacitet.

4. Omfattande ekokardiografi: VIVID 9 GE ekomaskin, med dedikerad programvara ECHOPAC BT11:

   Konventionell ekokardiografi:

   • Strukturella parametrar: tjockleken på hjärtväggarna; diametrar och volymer av hjärtkaviteterna, aortan och lungartären; vänster ventrikulär (LV) massa; väggspänning.
   • Funktionella parametrar för systolisk och diastolisk funktion: LVEF, LV-förkortningsfraktion, vänster/höger hjärtminutvolym och index, trikuspidal- och mitralisringformade exkursioner; parametrar härledda från transmitral-, transtrikuspidal-, aorta- eller pulmonellt flöde, olika systoliska/diastoliska tidpunkter och förhållanden (LV/RV TEI-index, pre-ejektion/ejektionsförhållande, etc).
   • Q-analys med TDI: mätningar av isovolumaccelerationer, systoliska och diastoliska myokardialhastigheter och härledda tider, töjning i nivå med basala och mitten, LV/RV myokardsegment.
   • STE - Denna metod erbjuder ett alternativ till tekniker som TDI (vinkelberoende!!) för myokarddeformation (mätt som töjning och töjningshastighet) i radiella, longitudinella och perifera riktningar, för att bedöma LV/RV systolisk och diastolisk funktion, LV torsion, och vänster och höger förmaksfunktion.
   • 3D ekokardiografi - exakt utvärdering av hjärtkammarens anatomi och volym. 4D-analys möjliggör efterbearbetning av multiplansbilddatauppsättningar, tillåter multidimensionell avbildning som förvärvats i parasternala tvåplans- och apikala treplansvyer, och stöder 2D-, färg- och vävnadsdopplerlägen (inklusive vävnadssynkroniseringsavbildning).
5. Mätning av endotelfunktion, parametrar för arteriell remodellering och artärstelhet på nivån av den gemensamma halspulsådern (vaskulär remodellering och arteriell stelhet index) och på nivån av brakialartären (endotelfunktion). Bedömningen kommer att göras med en ALOKA α10 ultraljudsmaskin, utrustad med ett "echo-tracking"-system. Under tiden kommer en dedikerad ny programvara (vågintensitetsanalys) att användas för att bedöma ventrikulo-arteriell koppling. Ett annat system (Complior) kommer att användas för att mäta pulsvågshastigheten mellan 2 arteriella ställen (carotis-femoral och carotis-radial), som ett mått på arteriell stelhet.

Förslagets relevans:

Utredare kände till att levercirros representerar en stor folkhälsa i Rumänien. Eftersom hjärtdysfunktion inducerar/förvärrar flera komplikationer av cirros, leder det till en signifikant ökning av sjuklighet, dödlighet och ekonomiska kostnader. Genom att skapa ett guldstandardprotokoll för upptäckt av den tidiga hjärtdysfunktionen, kommer utredarna således att kunna identifiera cirrospatienter med risk för att utveckla hjärtsvikt.

Utredarna tror att tidig identifiering av hjärtdysfunktion är ett hälsoproblem av stort intresse. Nya fantasi- och laboratorieparametrar kan vara avgörande för att identifiera patienter i riskzonen och för att hitta behandlingsstrategier hos dessa patienter. Detta skulle kunna generera nya forskningsprojekt inom behandlingsområdet, som nu är ett orört område.

Vårt förslag ska skapa kunskap inom det medicinska området och generera viktiga vetenskapliga resultat, nationellt och internationellt konkurrenskraftiga. Det skulle kunna definiera mekanismer för hjärtdysfunktion inducerad av cirros, och beskriva ny typ av arteriell-ventrikulo-interaktion.

Dessutom skulle det kunna införa en "gold standard"-utvärdering i klinisk praxis för patienter med risk för att utveckla hjärtdysfunktion, vilket följaktligen leder till en optimering av behandlingen. Därför kan resultaten av projektet vara tillämpliga även från sociala och ekonomiska syften.