Subklinische myocarddisfunctie bij patiënten met levercirrose (CIRRHECHO)

Wetenschappelijke context en motivatie:

Cirrose is het eindstadium van chronische leverbeschadiging. De prevalentie wordt geschat op zeer hoog in Roemenië, meer dan 1000/100.000 inwoners, met 10-jaars sterfte van 34-66%. Stijgende trends in sterfte worden waargenomen in enkele landen, waaronder Roemenië, dat extreem hoge sterftecijfers had. De kosten in termen van ziekenhuiskosten en verloren productiviteit zijn hoog. Daarom vertegenwoordigt levercirrose een belangrijke volksgezondheid in Roemenië.

Het is bekend dat levercirrose gepaard gaat met cardiovasculaire afwijkingen. Er is gesuggereerd dat deze afwijkingen verschillende complicaties van cirrose veroorzaken/verergeren, en ook de postoperatieve mortaliteit na een grote operatie of levertransplantatie verhogen. Weinig studies documenteerden het bestaan ​​van een hyperdynamische circulatie, met verhoogde cardiale output en verminderde systemische vasculaire weerstand. Ondanks deze hyperkinetische circulatie hebben sommige patiënten een abnormale ventriculaire functie die wordt ontmaskerd door fysiologische/farmacologische stress.

Er zijn weinig onderzoeken naar de hartfunctie bij cirrose, hoewel contractiele functiestoornissen die bij niet-alcoholische cirrose in diermodellen worden aangetroffen, suggereerden dat dit onafhankelijk is van alcoholinname. Deze problemen worden gecompliceerd door het feit dat alcoholgebruik een van de meest voorkomende oorzaken is van zowel cirrose als cardiomyopathie. Er zijn redenen om aan te nemen dat cirrose op zichzelf kan worden geassocieerd met subtiele contractiele disfunctie. Ten eerste kunnen hyperkinetische veranderingen in de bloedsomloop een hartfalen met hoge output veroorzaken dat lijkt op een chronische volumeoverbelasting van het hart. Ten tweede wordt cirrose geassocieerd met hoge serumspiegels van catecholamine, en langdurige blootstelling aan verhoogde catecholamines resulteert in cardiomyopathie. Ten derde vertonen necropsiereeksen van patiënten met alcoholische/niet-alcoholische cirrose vergelijkbare cardiale pathologische bevindingen: diffuse fibrose, subendocardiaal oedeem, nucleaire en cytoplasmatische vacuolatie.

Ondanks de verhoogde cardiale output, zijn ventriculaire inotrope en chronotrope reacties op stimuli afgestompt, een aandoening die bekend staat als "cirrotische cardiomyopathie". Deze omvatten systolische en diastolische disfunctie, elektrofysiologische veranderingen en structurele veranderingen. Er is geen duidelijke consensusdefinitie voor deze aandoening. De hartfunctie werd geëvalueerd door middel van klassieke echocardiografie, 2D en kleur/spectrale Doppler: hartafmetingen, linkerventrikelejectiefractie (LVEF), systolische en diastolische timings. Al deze veranderingen zijn afhankelijk van belastingscondities, en cirrose heeft een grote variabiliteit van preload-condities. Deze conventionele metingen maken echter alleen de late diagnose van hartdisfunctie mogelijk, die al onomkeerbaar kan zijn.

Bovendien is de cardiale disfunctie zeer vaak subklinisch en kan deze al in een vroeg stadium optreden (zelfs bij chronische hepatitis). Bijgevolg is een vroege diagnose van subklinische hartdisfunctie essentieel bij de behandeling van dergelijke patiënten. Er is geen studie ontworpen om de intrinsieke myocardiale eigenschappen bij cirrose te schatten. Tissue Doppler Imaging (TDI) en speckle-tracking echocardiography (STE) zouden op dit gebied erg nuttig kunnen zijn, en dit is het belangrijkste punt van het project.

Bij cirrose komen verschillende humorale stoffen rechtstreeks in de systemische circulatie terecht. De volgende factoren zijn betrokken als mogelijke bemiddelaars voor cardiale disfunctie en vasculaire veranderingen: verhoogde productie van NO en CO, endocannabinoïden, TNF-α, IL-1, IL-6. Verhoogde NO-productie is de belangrijkste factor die betrokken is bij de perifere arteriële vasodilatatie bij cirrose.

Concluderend zou een verminderde hartfunctie in combinatie met een verhoogde vasculaire functie het model kunnen zijn voor patiënten met cirrose. Dit type ventriculo-arteriële interactie is nooit beschreven. Dit zou het tweede belangrijke punt van ons onderzoek kunnen zijn.

Onopgeloste vragen: Consensusdefinitiecriteria, specifieke diagnostische tests, de exacte prevalentie van dit syndroom en geschikte managementstrategieën zijn allemaal onopgeloste vragen. Tot op heden is er geen enkele diagnostische test die cirrotische patiënten met hartdisfunctie kan identificeren. Het niveau van natriuretisch peptide (proBNP) is verhoogd als gevolg van verhoogde cardiale afgifte en niet vanwege verminderde leverextractie. Evenzo werd gemeld dat troponine I verhoogd was. De exacte rol van deze markers bij de diagnose van cirrotische cardiomyopathie moet nog worden opgehelderd. We zijn van plan al deze markers te analyseren om het bestaan ​​van pro-inflammatoire status, aantasting van oxidatieve stress en aanwezigheid van myocardiale fibrose te beschrijven. De associatie tussen deze markers en verschillende parameters van hartdisfunctie zal ook voor het eerst in onze studie worden beschreven. De optimale behandeling van cirrotische cardiomyopathie is niet vastgesteld, aangezien er momenteel geen "gouden standaard" diagnostische criteria of specifieke behandelingen zijn. Wij zijn van mening dat ons onderzoek op dit gebied vooruitgang kan boeken.

Doelstellingen.

De belangrijkste doelstellingen zijn het opsporen, door nieuwe echocardiografische methoden, van vroege cardiale disfunctie bij patiënten met cirrose, en het vaststellen van het nut van verschillende biomarkers bij de diagnose van deze aandoening. Deze informatie zal worden gekoppeld aan gegevens over de endotheliale functie, om een ​​nieuw type ventriculo-arteriële interactie (intrinsieke myocardiale disfunctie - verhoogde vasculaire functie) te beschrijven.

Hoofddoelen:

1. om een ​​gouden standaardprotocol te creëren voor de vroege diagnose van cardiale disfunctie, door gebruik te maken van nieuwe echocardiografische methoden, en om zo cirrotische patiënten te identificeren die risico lopen op het ontwikkelen van hartfalen;
2. om het effect van alcoholische versus niet-alcoholische cirrose op de hart- en vaatfunctie te vergelijken;
3. om de chronologie van de hartafwijkingen te beoordelen;
4. om het type ventriculo-arteriële interactie bij deze patiënten te definiëren;
5. verschillende mechanismen analyseren die betrokken zijn bij cardiale disfunctie, biologische markers (hersennatriuretisch peptide, troponinen, markers van ontsteking, cardiale fibrose en oxidatieve stress);
6. om de ernst van leverziekte (Child-Pugh-score) te correleren met verschillende parameters van hartdisfunctie en biologische markers;
7. om de implicatie van sommige genetische aandoeningen bij het optreden van hartdisfunctie bij onze patiënten te testen;
8. nieuw onderzoek genereren, door gebruik te maken van stress-echocardiografie bij cirrotische patiënten om door stress veroorzaakte subtiele cardiale disfunctie te vinden, die in rust afwezig kan zijn;
9. om nieuwe kansen te creëren voor onderzoek naar de managementstrategieën van cirrotische patiënten met secundaire hartdisfunctie.

methoden. Alle patiënten en normale individuen zullen worden beoordeeld door:

1. Algemene gegevens: leeftijd, geslacht, IMC, bloeddruk, hartslag, cardiale risicofactoren, klinisch stadium van cirrose, Child-Pugh-score, datum van diagnose en complicaties, eerdere onderzoeken.
2. Elektrocardiogram (12 afleidingen) en routinematige bloedmonsters.
3. Specifieke biomarkers: proBNP, troponine, myocardiale fibrose (β cross laps en procollageen type-1 amino terminal), en markers van ontsteking (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); oxidatieve stress: carbonyl in plasma-eiwitten en de antioxidantcapaciteit van plasma.

4. Uitgebreide echocardiografie: VIVID 9 GE echomachine, met speciale software ECHOPAC BT11:

   Conventionele echocardiografie:

   • Structurele parameters: dikte van de hartwanden; diameters en volumes van de hartholten, aorta en longslagader; linkerventrikel (LV) massa; muur spanning.
   • Functionele parameters van systolische en diastolische functie: LVEF, LV-verkortingsfractie, linker/rechter cardiale output en index, tricuspidalis- en mitraalringuitwijkingen; parameters afgeleid van de transmissie-, transtricuspidalis-, aorta- of longstroom, verschillende systolische/diastolische timings en verhoudingen (LV/RV TEI-index, pre-ejectie/ejectie-ratio, enz.).
   • Q-analyse door TDI: metingen van isovolumische versnellingen, systolische en diastolische myocardsnelheden en afgeleide tijden, rek op het niveau van basale en midden, LV/RV myocardsegmenten.
   • STE - Deze methode biedt een alternatief voor technieken zoals TDI (hoekafhankelijk!!) voor myocardvervorming (gemeten als rek en reksnelheid) in radiale, longitudinale en omtrekrichtingen, om de LV/RV systolische en diastolische functie te beoordelen, LV torsie, en linker en rechter atriale functie.
   • 3D-echocardiografie - nauwkeurige evaluatie van de anatomie en het volume van de hartkamer. 4D-analyse maakt nabewerking van multi-plane imaging datasets mogelijk, maakt multidimensionale beeldvorming mogelijk verkregen in parasternale bi-plane en apicale tri-plane views, en ondersteunt 2D-, kleur- en weefsel Doppler-modi (inclusief beeldvorming met weefselsynchronisatie).
5. Meting van de endotheliale functie, parameters van arteriële remodellering en arteriële stijfheid ter hoogte van de arteria carotis communis (vasculaire remodellering en arteriële stijfheidsindices), en ter hoogte van de arteria brachialis (endotheliale functie). De beoordeling wordt uitgevoerd met behulp van een ALOKA α10-echografiemachine, uitgerust met een "echo-tracking"-systeem. Ondertussen zal speciale nieuwe software (golfintensiteitsanalyse) worden gebruikt om de ventriculo-arteriële koppeling te beoordelen. Een ander systeem (Complior) zal worden gebruikt om de pulsgolfsnelheid tussen 2 arteriële locaties (halsslagader-femoraal en halsslagader-radiaal) te meten, als maat voor de arteriële stijfheid.

De relevantie van het voorstel:

Onderzoekers wisten dat levercirrose een belangrijke volksgezondheid in Roemenië vertegenwoordigt. Omdat hartdisfunctie verschillende complicaties van cirrose induceert/verergert, leidt dit tot een significante toename van morbiditeit, mortaliteit en economische kosten. Door een gouden standaardprotocol te creëren voor de detectie van de vroege hartdisfunctie, zullen onderzoekers cirrotische patiënten kunnen identificeren die risico lopen op het ontwikkelen van hartfalen.

Onderzoekers zijn van mening dat de vroege identificatie van hartdisfunctie een gezondheidsprobleem van groot belang is. Nieuwe beeldvormings- en laboratoriumparameters kunnen essentieel zijn om risicopatiënten te identificeren en behandelstrategieën voor deze patiënten te vinden. Dit zou kunnen leiden tot nieuwe onderzoeksprojecten op het gebied van behandeling, dat nu een onaangeroerd gebied is.

Ons voorstel zal kennis op medisch gebied creëren en belangrijke wetenschappelijke resultaten genereren, nationaal en internationaal concurrerend. Het zou mechanismen van hartdisfunctie veroorzaakt door cirrose kunnen definiëren en een nieuw type arterieel-ventriculo-interactie kunnen beschrijven.

Bovendien zou het in staat kunnen zijn om in de klinische praktijk een "gouden standaard"-evaluatie te introduceren voor patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van hartdisfunctie, wat vervolgens kan leiden tot een optimalisatie van de therapie. Daarom zouden de resultaten van het project ook toepasbaar kunnen zijn voor sociale en economische doeleinden.