Subklinische Myokardfunktionsstörung bei Patienten mit Leberzirrhose (CIRRHECHO)

Wissenschaftlicher Kontext und Motivation:

Die Leberzirrhose ist das Endstadium einer chronischen Leberschädigung. Schätzungen zufolge ist die Prävalenz in Rumänien mit über 1.000/100.000 sehr hoch Einwohner, mit einer 10-Jahres-Sterblichkeit von 34-66 %. In einigen Ländern sind Aufwärtstrends bei der Sterblichkeit zu beobachten, darunter Rumänien, das extrem hohe Sterblichkeitsraten aufwies. Die Kosten im Hinblick auf Krankenhauskosten und Produktivitätsverluste sind hoch. Daher stellt die Leberzirrhose in Rumänien einen wichtigen Gesundheitsfaktor dar.

Es ist bekannt, dass Leberzirrhose mit Herz-Kreislauf-Anomalien einhergeht. Es wird vermutet, dass diese Anomalien mehrere Komplikationen einer Leberzirrhose auslösen/verschärfen und auch die postoperative Mortalität nach größeren Operationen oder Lebertransplantationen erhöhen. Nur wenige Studien dokumentierten die Existenz eines hyperdynamischen Kreislaufs mit erhöhtem Herzzeitvolumen und verringertem systemischem Gefäßwiderstand. Trotz dieser hyperkinetischen Zirkulation weisen einige Patienten eine abnormale ventrikuläre Funktion auf, die durch physiologischen/pharmakologischen Stress aufgedeckt wird.

Es gibt nur wenige Studien zur Herzfunktion bei Leberzirrhose, obwohl kontraktile Funktionsstörungen, die bei nichtalkoholischer Leberzirrhose in Tiermodellen festgestellt wurden, darauf hindeuten, dass dies unabhängig vom Alkoholkonsum ist. Diese Probleme werden durch die Tatsache verkompliziert, dass Alkoholkonsum eine der häufigsten Ursachen sowohl für Leberzirrhose als auch für Kardiomyopathie darstellt. Es gibt Gründe zu der Annahme, dass Zirrhose per se mit einer subtilen kontraktilen Dysfunktion verbunden sein kann. Erstens können hyperkinetische Kreislaufveränderungen eine Herzinsuffizienz mit hoher Leistung hervorrufen, die einer chronischen Volumenüberlastung des Herzens ähnelt. Zweitens ist eine Leberzirrhose mit hohen Katecholaminspiegeln im Serum verbunden, und eine langfristige Exposition gegenüber erhöhten Katecholaminen führt zu einer Kardiomyopathie. Drittens zeigen Obduktionsserien von Patienten mit alkoholischer/nichtalkoholischer Zirrhose ähnliche kardiale pathologische Befunde: diffuse Fibrose, subendokardiales Ödem, nukleare und zytoplasmatische Vakuolisierung.

Trotz der erhöhten Herzleistung sind die ventrikulären inotropen und chronotropen Reaktionen auf Reize abgeschwächt, ein Zustand, der als „zirrhotische Kardiomyopathie“ bekannt ist. Dazu gehören systolische und diastolische Dysfunktion, elektrophysiologische Veränderungen und strukturelle Veränderungen. Es gibt keine klare Konsensdefinition für diese Erkrankung. Die Herzfunktion wurde mittels klassischer Echokardiographie, 2D- und Farb-/Spektral-Doppler beurteilt: Herzdimensionen, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), systolische und diastolische Zeitpunkte. Alle diese Veränderungen hängen von den Belastungsbedingungen ab, und bei Zirrhose gibt es große Schwankungen der Vorbelastungsbedingungen. Allerdings ermöglichen diese herkömmlichen Messungen nur die späte Diagnose einer Herzfunktionsstörung, die möglicherweise bereits irreversibel ist.

Darüber hinaus ist die Herzfunktionsstörung sehr häufig subklinisch und kann bereits in frühen Stadien auftreten (auch bei chronischer Hepatitis). Daher ist eine frühzeitige Diagnose einer subklinischen Herzfunktionsstörung für die Behandlung solcher Patienten von entscheidender Bedeutung. Es gibt keine Studie zur Abschätzung der intrinsischen Myokardeigenschaften bei Zirrhose. Gewebedoppler-Bildgebung (TDI) und Speckle-Tracking-Echokardiographie (STE) könnten in diesem Bereich sehr nützlich sein, und das ist der Hauptpunkt des Projekts.

Bei einer Leberzirrhose gelangen verschiedene humorale Substanzen direkt in den Körperkreislauf. Als mögliche Mediatoren für Herzfunktionsstörungen und Gefäßveränderungen sind folgende Faktoren beteiligt: ​​erhöhte NO- und CO-Produktion, Endocannabinoide, TNF-α, IL-1, IL-6. Eine erhöhte NO-Produktion ist der Hauptfaktor bei der Erweiterung der peripheren arteriellen Gefäße bei Leberzirrhose.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine eingeschränkte Herzfunktion in Verbindung mit einer erhöhten Gefäßfunktion das Modell für Patienten mit Leberzirrhose sein könnte. Diese Art der ventrikulo-arteriellen Interaktion wurde nie beschrieben. Dies könnte der zweite wichtige Punkt unserer Forschung sein.

Ungelöste Fragen: Konsensdefinitionskriterien, spezifische diagnostische Tests, die genaue Prävalenz dieses Syndroms und geeignete Managementstrategien sind allesamt ungelöste Fragen. Bisher gibt es keinen einzigen diagnostischen Test, der Patienten mit Leberzirrhose und Herzfunktionsstörung identifizieren kann. Der Spiegel des natriuretischen Peptids (proBNP) ist aufgrund einer erhöhten Herzfreisetzung und nicht aufgrund einer beeinträchtigten Leberextraktion erhöht. Ebenso wurde ein erhöhter Troponin-I-Wert berichtet. Die genaue Rolle dieser Marker bei der Diagnose einer zirrhotischen Kardiomyopathie muss noch geklärt werden. Wir beabsichtigen, alle diese Marker zu analysieren, um das Vorliegen eines proinflammatorischen Status, eine Beeinträchtigung von oxidativem Stress und das Vorliegen einer Myokardfibrose zu beschreiben. Auch der Zusammenhang zwischen diesen Markern und verschiedenen Parametern der Herzfunktionsstörung wird in unserer Studie erstmals beschrieben. Die optimale Behandlung der zirrhotischen Kardiomyopathie ist nicht etabliert, da es derzeit weder „Goldstandard“-Diagnosekriterien noch spezifische Behandlungen gibt. Wir gehen davon aus, dass unsere Forschung auf diesem Gebiet Fortschritte machen könnte.

Ziele.

Die Hauptziele bestehen darin, mit neuen echokardiographischen Methoden frühe Herzfunktionsstörungen bei Patienten mit Leberzirrhose zu erkennen und den Nutzen verschiedener Biomarker bei der Diagnose dieser Erkrankung festzustellen. Diese Informationen werden mit Daten zur Endothelfunktion gekoppelt, um eine neue Art der ventrikulo-arteriellen Interaktion (intrinsische Myokarddysfunktion – erhöhte Gefäßfunktion) zu beschreiben.

Hauptziele:

1. durch den Einsatz neuer echokardiographischer Methoden ein Goldstandardprotokoll für die Frühdiagnose von Herzfunktionsstörungen zu erstellen und so Patienten mit Leberzirrhose zu identifizieren, bei denen das Risiko einer Herzinsuffizienz besteht;
2. um die Wirkung von alkoholischer und nichtalkoholischer Zirrhose auf die Herz- und Gefäßfunktion zu vergleichen;
3. um die Chronologie der Herzanomalien zu beurteilen;
4. um die Art der ventrikulo-arteriellen Interaktion bei diesen Patienten zu definieren;
5. Analyse verschiedener Mechanismen, die an Herzfunktionsstörungen beteiligt sind, sowie biologischer Marker (natriuretisches Peptid des Gehirns, Troponine, Entzündungsmarker, Herzfibrose und oxidativer Stress);
6. den Schweregrad der Lebererkrankung (Child-Pugh-Score) mit verschiedenen Parametern der Herzfunktionsstörung und biologischen Markern zu korrelieren;
7. um die Auswirkung einiger genetischer Störungen auf das Auftreten von Herzfunktionsstörungen bei unseren Patienten zu testen;
8. neue Forschungsergebnisse zu generieren, indem Stress-Echokardiographie bei Patienten mit Leberzirrhose eingesetzt wird, um stressbedingte subtile Herzfunktionsstörungen zu finden, die im Ruhezustand fehlen können;
9. Schaffung neuer Möglichkeiten für die Erforschung der Behandlungsstrategien von Patienten mit Leberzirrhose und sekundärer Herzfunktionsstörung.

Methoden. Alle Patienten und normalen Personen werden beurteilt durch:

1. Allgemeine Daten: Alter, Geschlecht, IMC, Blutdruck, Herzfrequenz, kardiale Risikofaktoren, klinisches Stadium der Zirrhose, Child-Pugh-Score, Datum der Diagnose und Komplikationen, frühere Untersuchungen.
2. Elektrokardiogramm (12 Ableitungen) und routinemäßige Blutproben.
3. Spezifische Biomarker: proBNP, Troponin, Myokardfibrose (β-Kreuzlappen und Prokollagen-Typ-1-Aminoterminal) und Entzündungsmarker (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); oxidativer Stress: Carbonyl in Plasmaproteinen und die antioxidative Kapazität des Plasmas.

4. Umfassende Echokardiographie: Echogerät VIVID 9 GE mit spezieller Software ECHOPAC BT11:

   Konventionelle Echokardiographie:

   • Strukturparameter: Dicke der Herzwände; Durchmesser und Volumen der Herzhöhlen, der Aorta und der Lungenarterie; linksventrikuläre (LV) Masse; Wandspannung.
   • Funktionsparameter der systolischen und diastolischen Funktion: LVEF, LV-Verkürzungsfraktion, linkes/rechtes Herzzeitvolumen und Index, Trikuspidal- und Mitralringauslenkungen; Parameter, die vom Transmissions-, Transtrikuspidal-, Aorten- oder Lungenfluss abgeleitet sind, verschiedene systolische/diastolische Zeitpunkte und Verhältnisse (LV/RV TEI-Index, Präejektions-/Ejektionsverhältnis usw.).
   • Q-Analyse durch TDI: Messungen isovolumischer Beschleunigungen, systolischer und diastolischer Myokardgeschwindigkeiten und abgeleiteter Zeiten, Belastung auf der Ebene der basalen und mittleren LV/RV-Myokardsegmente.
   • STE – Diese Methode bietet eine Alternative zu Techniken wie TDI (winkelabhängig!!) für die Myokardverformung (gemessen als Dehnung und Dehnungsrate) in Radial-, Längs- und Umfangsrichtung, um die systolische und diastolische LV/RV-Funktion zu beurteilen. LV-Torsion und Funktion des linken und rechten Vorhofs.
   • 3D-Echokardiographie – präzise Beurteilung der Anatomie und des Volumens der Herzkammer. Die 4D-Analyse ermöglicht die Nachbearbeitung von Mehrebenen-Bildgebungsdatensätzen, ermöglicht die Erfassung mehrdimensionaler Bilder in parasternalen Biebenen- und apikalen Dreiebenenansichten und unterstützt 2D-, Farb- und Gewebe-Doppler-Modi (einschließlich Gewebesynchronisationsbildgebung).
5. Messung der Endothelfunktion, der Parameter des Arterienumbaus und der Arteriensteifheit auf der Ebene der A. carotis communis (Indizes für Gefäßumbau und Arteriensteifigkeit) und auf der Ebene der Arteria brachialis (Endothelfunktion). Die Beurteilung erfolgt mit einem ALOKA α10-Ultraschallgerät, das mit einem „Echo-Tracking“-System ausgestattet ist. In der Zwischenzeit wird eine spezielle neue Software (Wellenintensitätsanalyse) zur Beurteilung der ventrikulo-arteriellen Kopplung eingesetzt. Ein anderes System (Complior) wird verwendet, um die Pulswellengeschwindigkeit zwischen zwei Arterienstellen (Karotis-Femoral und Karotis-Radial) als Maß für die arterielle Steifheit zu messen.

Die Relevanz des Vorschlags:

Forscher wissen, dass Leberzirrhose in Rumänien ein großes Gesundheitsproblem darstellt. Da eine Herzfunktionsstörung mehrere Komplikationen einer Zirrhose auslöst bzw. verschlimmert, führt sie zu einem erheblichen Anstieg der Morbidität, Mortalität und wirtschaftlichen Kosten. Durch die Erstellung eines Goldstandardprotokolls zur Erkennung früher Herzfunktionsstörungen können Forscher Patienten mit Leberzirrhose identifizieren, bei denen das Risiko einer Herzinsuffizienz besteht.

Forscher glauben, dass die Früherkennung von Herzfunktionsstörungen ein Gesundheitsproblem von großem Interesse darstellt. Neue Bild- und Laborparameter könnten von entscheidender Bedeutung sein, um Risikopatienten zu identifizieren und Behandlungsstrategien für diese Patienten zu finden. Dies könnte zu neuen Forschungsprojekten im Behandlungsbereich führen, der bislang ein unberührtes Feld ist.

Unser Vorschlag wird Wissen im medizinischen Bereich schaffen und wichtige wissenschaftliche Ergebnisse hervorbringen, die national und international wettbewerbsfähig sind. Es könnte Mechanismen der durch Zirrhose verursachten Herzfunktionsstörung definieren und eine neue Art der Arterien-Ventrikulo-Interaktion beschreiben.

Darüber hinaus könnte es in der klinischen Praxis eine „Goldstandard“-Bewertung für Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Herzfunktionsstörung einführen und so zu einer Optimierung der Therapie führen. Daher könnten die Ergebnisse des Projekts auch für soziale und wirtschaftliche Zwecke anwendbar sein.