Субклиническая дисфункция миокарда у больных циррозом печени (CIRRHECHO)

Научный контекст и мотивация:

Цирроз является конечной стадией хронического поражения печени. По оценкам, распространенность в Румынии очень высока, более 1000/100 000. жителей, при 10-летней смертности 34-66%. Тенденции к росту смертности наблюдаются в нескольких странах, в том числе в Румынии, где уровень смертности был чрезвычайно высоким. Затраты с точки зрения больничных затрат и потери производительности высоки. Таким образом, цирроз печени представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения в Румынии.

Известно, что цирроз печени связан с сердечно-сосудистыми аномалиями. Было высказано предположение, что эти аномалии вызывают/усугубляют некоторые осложнения цирроза, а также увеличивают послеоперационную смертность после серьезной операции или трансплантации печени. Несколько исследований задокументировали наличие гипердинамического кровообращения с повышенным сердечным выбросом и сниженным системным сосудистым сопротивлением. Несмотря на такую ​​гиперкинетическую циркуляцию, у некоторых пациентов наблюдается нарушение функции желудочков, не замаскированное физиологическим/фармакологическим стрессом.

Существует несколько исследований сердечной функции при циррозе, хотя нарушения сократительной функции, обнаруженные при неалкогольном циррозе на животных моделях, позволяют предположить, что они не зависят от приема алкоголя. Эти проблемы осложняются тем фактом, что употребление алкоголя представляет собой одну из наиболее распространенных причин как цирроза печени, так и кардиомиопатии. Есть основания полагать, что цирроз сам по себе может быть связан с тонкой сократительной дисфункцией. Во-первых, гиперкинетические изменения кровообращения могут вызвать сердечную недостаточность с высоким выбросом, напоминающую хроническую объемную перегрузку сердца. Во-вторых, цирроз связан с высоким уровнем катехоламинов в сыворотке, а длительное воздействие повышенных катехоламинов приводит к кардиомиопатии. В-третьих, серия вскрытий пациентов с алкогольным/безалкогольным циррозом показывает схожие патологические изменения сердца: диффузный фиброз, субэндокардиальный отек, ядерную и цитоплазматическую вакуолизацию.

Несмотря на повышенный сердечный выброс, инотропные и хронотропные реакции желудочков на стимулы притупляются, что называется «цирротической кардиомиопатией». К ним относятся систолическая и диастолическая дисфункция, электрофизиологические изменения и структурные изменения. Нет четкого согласованного определения этого состояния. Сердечная функция оценивалась с помощью классической эхокардиографии, 2D и цветной/спектральной допплерографии: размеры сердца, фракция выброса левого желудочка (LVEF), систолическое и диастолическое время. Все эти изменения зависят от условий нагрузки, а цирроз имеет большую вариабельность условий преднагрузки. Однако эти традиционные измерения позволяют только поздний диагноз сердечной дисфункции, которая может быть уже необратимой.

Кроме того, сердечная дисфункция очень часто носит субклинический характер и может проявляться с ранних стадий (даже при хроническом гепатите). Следовательно, ранняя диагностика субклинической сердечной дисфункции имеет важное значение в лечении таких пациентов. Нет исследований, предназначенных для оценки внутренних свойств миокарда при циррозе. Тканевая допплеровская визуализация (TDI) и эхокардиография с отслеживанием спеклов (STE) могут быть очень полезными в этой области, и это основная цель проекта.

При циррозе различные гуморальные вещества попадают непосредственно в большой круг кровообращения. В качестве возможных медиаторов сердечной дисфункции и сосудистых изменений участвуют следующие факторы: повышенная продукция NO и CO, эндоканнабиноиды, TNF-α, IL-1, IL-6. Повышенная продукция NO является основным фактором, участвующим в расширении периферических артерий при циррозе печени.

В заключение, нарушение сердечной функции в сочетании с усиленной сосудистой функцией может быть моделью для пациентов с циррозом печени. Этот тип вентрикуло-артериального взаимодействия никогда не описывался. Это может быть вторым важным пунктом нашего исследования.

Нерешенные вопросы. Критерии определения консенсуса, конкретные диагностические тесты, точная распространенность этого синдрома и соответствующие стратегии лечения — все это нерешенные вопросы. На сегодняшний день не существует единого диагностического теста, позволяющего выявить пациентов с циррозом печени и сердечной дисфункцией. Уровень натрийуретического пептида (proBNP) повышается из-за повышенного сердечного выброса, а не из-за нарушения печеночной экстракции. Точно так же сообщалось о повышении тропонина I. Точная роль этих маркеров в диагностике цирротической кардиомиопатии еще предстоит выяснить. Мы намерены проанализировать все эти маркеры, чтобы описать наличие провоспалительного статуса, нарушение окислительного стресса и наличие миокардиального фиброза. Связь между этими маркерами и различными параметрами сердечной дисфункции также будет описана в нашем исследовании впервые. Оптимальное лечение цирротической кардиомиопатии не установлено, поскольку в настоящее время не существует ни диагностических критериев «золотого стандарта», ни конкретных методов лечения. Мы считаем, что наши исследования могли бы продвинуться в этой области.

Цели.

Основными задачами являются обнаружение с помощью новых эхокардиографических методов ранней сердечной дисфункции у пациентов с циррозом печени и установление полезности различных биомаркеров в диагностике этого состояния. Эта информация будет объединена с данными об эндотелиальной функции, чтобы описать новый тип вентрикуло-артериального взаимодействия (внутренняя дисфункция миокарда - усиленная сосудистая функция).

Основные цели:

1. создать золотой стандарт протокола ранней диагностики сердечной дисфункции с использованием новых эхокардиографических методов и, следовательно, выявить пациентов с циррозом печени, подверженных риску развития сердечной недостаточности;
2. сравнить влияние алкогольного и неалкогольного цирроза на сердечную и сосудистую функции;
3. оценить хронологию аномалий сердца;
4. определить тип желудочково-артериального взаимодействия у этих больных;
5. проанализировать различные механизмы, участвующие в сердечной дисфункции, биологические маркеры (мозговой натрийуретический пептид, тропонины, маркеры воспаления, сердечного фиброза и окислительного стресса);
6. соотнести тяжесть заболевания печени (по шкале Чайлд-Пью) с различными параметрами сердечной дисфункции и биологическими маркерами;
7. проверить роль некоторых генетических нарушений в возникновении сердечной дисфункции у наших пациентов;
8. создать новое исследование, используя стресс-эхокардиографию у пациентов с циррозом печени, чтобы найти вызванную стрессом тонкую сердечную дисфункцию, которая может отсутствовать в покое;
9. создать новые возможности для исследования стратегий ведения пациентов с циррозом печени и вторичной сердечной дисфункцией.

Методы. Все пациенты и нормальные люди будут оцениваться с помощью:

1. Общие данные: возраст, пол, ИМК, артериальное давление, частота сердечных сокращений, кардиальные факторы риска, клиническая стадия цирроза печени, шкала Чайлд-Пью, дата постановки диагноза и осложнения, предыдущие исследования.
2. Электрокардиограмма (12 отведений) и обычные образцы крови.
3. Специфические биомаркеры: proBNP, тропонин, миокардиальный фиброз (β cross laps и аминотерминал проколлагена 1 типа) и маркеры воспаления (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); окислительный стресс: карбонил в плазматических белках и антиоксидантная способность плазмы.

4. Комплексная эхокардиография: эхо-аппарат VIVID 9 GE со специальным программным обеспечением ECHOPAC BT11:

   Обычная эхокардиография:

   • Структурные параметры: толщина стенок сердца; диаметры и объемы полостей сердца, аорты и легочной артерии; масса левого желудочка (ЛЖ); напряжение стены.
   • Функциональные параметры систолической и диастолической функции: ФВ ЛЖ, фракция укорочения ЛЖ, левый/правый сердечный выброс и индекс, экскурсии трикуспидального и митрального кольца; параметры, полученные из трансмитрального, транстрикуспидального, аортального или легочного кровотока, различных систолических/диастолических времен и соотношений (индекс LV/RV TEI, коэффициент предварительного выброса/выброса и т. д.).
   • Q-анализ по TDI: измерение изоволюмических ускорений, систолической и диастолической скоростей миокарда и производных времен, деформации на уровне базальных и средних, ЛЖ/ПЖ сегментов миокарда.
   • STE - этот метод предлагает альтернативу таким методам, как TDI (зависит от угла!!) для деформации миокарда (измеряемой как напряжение и скорость деформации) в радиальном, продольном и окружном направлениях, чтобы оценить систолическую и диастолическую функцию LV / RV, Перекрут ЛЖ и функция левого и правого предсердий.
   • 3D эхокардиография - точная оценка анатомии и объема камеры сердца. 4D-анализ обеспечивает постобработку наборов данных многоплоскостных изображений, позволяет получать многомерные изображения в парастернальной двухплоскости и апикальной трехплоскостной проекции, а также поддерживает двухмерный, цветной и тканевой доплеровский режимы (включая тканевую синхронизацию).
5. Измерение функции эндотелия, параметров ремоделирования артерий и жесткости артерий на уровне общей сонной артерии (индексы ремоделирования сосудов и жесткости артерий) и на уровне плечевой артерии (функция эндотелия). Оценка будет проводиться с использованием ультразвукового аппарата ALOKA α10, оснащенного системой «эхо-трекинга». Между тем, специальное новое программное обеспечение (анализ интенсивности волны) будет использоваться для оценки вентрикуло-артериальной связи. Другая система (Complior) будет использоваться для измерения скорости пульсовой волны между двумя участками артерий (сонно-бедренной и сонно-лучевой) в качестве меры жесткости артерий.

Актуальность предложения:

Исследователям известно, что цирроз печени представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения в Румынии. Поскольку сердечная дисфункция вызывает/усугубляет несколько осложнений цирроза, это приводит к значительному увеличению заболеваемости, смертности и экономических затрат. Таким образом, создав протокол золотого стандарта для выявления ранней сердечной дисфункции, исследователи смогут выявлять пациентов с циррозом печени с риском развития сердечной недостаточности.

Исследователи считают, что раннее выявление сердечной дисфункции представляет большой интерес для здоровья. Новые воображаемые и лабораторные параметры могут иметь важное значение для выявления пациентов с риском и определения стратегии лечения этих пациентов. Это могло бы породить новые исследовательские проекты в области лечения, которая в настоящее время является нетронутой областью.

Наше предложение создаст знания в области медицины и даст важные научные результаты, конкурентоспособные на национальном и международном уровнях. Это может определить механизмы сердечной дисфункции, вызванной циррозом печени, и описать новый тип артериально-желудочкового взаимодействия.

Кроме того, возможно, удастся ввести в клиническую практику «золотой стандарт» оценки пациентов с риском развития сердечной дисфункции, что, в свою очередь, приведет к оптимизации терапии. Таким образом, результаты проекта могут быть применимы также в социальных и экономических целях.