Subklinisk myokardiedysfunktion hos patienter med levercirrhose (CIRRHECHO)

Videnskabelig kontekst og motivation:

Cirrhose er slutstadiet af kronisk skade på leveren. Prævalensen anslås at være meget høj i Rumænien, mere end 1000/100.000 indbyggere, med 10-års dødelighed på 34-66%. Opadgående tendenser for dødelighed er observeret i nogle få lande, herunder Rumænien, som havde ekstremt høje dødelighedsrater. Omkostningerne i form af hospitalsomkostninger og tabt produktivitet er høje. Derfor repræsenterer levercirrhose en stor folkesundhed i Rumænien.

Det er kendt, at levercirrhose er forbundet med kardiovaskulære abnormiteter. Disse abnormiteter er blevet foreslået at inducere/forværre adskillige komplikationer af skrumpelever og også at øge postoperativ dødelighed efter større operationer eller levertransplantationer. Få undersøgelser dokumenterede eksistensen af ​​en hyperdynamisk cirkulation med øget hjertevolumen og reduceret systemisk vaskulær modstand. På trods af denne hyperkinetiske cirkulation har nogle patienter abnorm ventrikulær funktion afsløret af fysiologisk/farmakologisk stress.

Der er få undersøgelser af hjertefunktion ved skrumpelever, selvom kontraktile funktionsforstyrrelser fundet i ikke-alkoholisk skrumpelever i dyremodeller antydede, at dette er uafhængigt af alkoholindtagelse. Disse problemer kompliceres af det faktum, at alkoholbrug repræsenterer en af ​​de mest almindelige årsager til både skrumpelever og kardiomyopati. Der er grunde til at tro, at cirrose i sig selv kan være forbundet med subtil kontraktil dysfunktion. For det første kan hyperkinetiske kredsløbsændringer inducere et højt-output hjertesvigt, der ligner en kronisk volumenoverbelastning af hjertet. For det andet er skrumpelever forbundet med høje katekolaminniveauer i serum, og langvarig eksponering for forhøjede katekolaminer resulterer i kardiomyopati. For det tredje viser obduktionsserier af patienter med alkoholisk/ikke-alkoholisk cirrhose lignende hjertepatologiske fund: diffus fibrose, subendokardieødem, nuklear og cytoplasmatisk vakuolation.

På trods af det øgede hjertevolumen er ventrikulære inotrope og kronotrope reaktioner på stimuli afstumpede, en tilstand kendt som "cirrhotisk kardiomyopati". Disse omfatter systolisk og diastolisk dysfunktion, elektrofysiologiske ændringer og strukturelle ændringer. Der er ingen klar konsensusdefinition for denne tilstand. Hjertefunktionen blev evalueret ved klassisk ekkokardiografi, 2D og farve/spektral Doppler: hjertedimensioner, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), systoliske og diastoliske timings. Alle disse ændringer er afhængige af belastningsforholdene, og skrumpelever har stor variation i forbelastningsbetingelserne. Disse konventionelle målinger tillader dog kun den sene diagnose af hjertedysfunktion, som måske allerede er irreversibel.

Desuden er hjertedysfunktionen meget ofte subklinisk, og den kan forekomme fra tidlige stadier (selv ved kronisk hepatitis). Som følge heraf er tidlig diagnose af subklinisk hjertedysfunktion afgørende i behandlingen af ​​sådanne patienter. Der er ingen undersøgelse designet til at estimere iboende myokardieegenskaber ved cirrhose. Tissue Doppler Imaging (TDI) og speckle-tracking ekkokardiografi (STE) kunne være meget nyttige på dette felt, og dette er hovedpunktet i projektet.

Ved skrumpelever kommer forskellige humorale stoffer direkte ind i det systemiske kredsløb. Følgende faktorer er involveret som mulige mediatorer for hjertedysfunktion og vaskulære ændringer: øget NO- og CO-produktion, endocannabinoider, TNF-α, IL-1, IL-6. Øget NO-produktion er den vigtigste faktor, der er involveret i den perifere arterielle vasodilatation ved cirrhose.

Som konklusion kunne svækket hjertefunktion kombineret med øget vaskulær funktion være modellen for cirrosepatienter. Denne type ventrikulo-arteriel interaktion er aldrig blevet beskrevet. Dette kunne være det andet vigtige punkt i vores forskning.

Uløste spørgsmål: Konsensusdefinitionskriterier, specifikke diagnostiske tests, den nøjagtige forekomst af dette syndrom og passende håndteringsstrategier er alle uløste spørgsmål. Til dato er der ingen enkelt diagnostisk test, der kan identificere cirrosepatienter med hjertedysfunktion. Niveauet af natriuretisk peptid (proBNP) er forhøjet på grund af øget hjertefrigivelse og ikke på grund af nedsat leverekstraktion. På samme måde blev troponin I rapporteret at være forhøjet. Den nøjagtige rolle af disse markører i diagnosticeringen af ​​cirrhotisk kardiomyopati, mangler at blive afklaret. Vi har til hensigt at analysere alle disse markører for at beskrive eksistensen af ​​pro-inflammatorisk status, svækkelse af oxidativ stress og tilstedeværelse af myokardiefibrose. Sammenhængen mellem disse markører og forskellige parametre for hjertedysfunktion vil også blive beskrevet i vores undersøgelse for første gang. Den optimale behandling af cirrhotisk kardiomyopati er ikke blevet etableret, da der på nuværende tidspunkt hverken er "guldstandard" diagnostiske kriterier eller specifikke behandlinger. Vi mener, at vores forskning kan gøre fremskridt på dette område.

Mål.

Hovedformålene er at påvise, ved hjælp af nye ekkokardiografiske metoder, tidlig hjertedysfunktion hos cirrosepatienter og at etablere anvendeligheden af ​​forskellige biomarkører til diagnosticering af denne tilstand. Denne information vil blive koblet med data vedrørende endotelfunktion, for at beskrive ny type ventrikulo-arteriel interaktion (intrinsisk myokardiedysfunktion - forstærket vaskulær funktion).

Hovedmål:

1. at skabe en guldstandardprotokol for tidlig diagnose af hjertedysfunktion ved at bruge nye ekkokardiografiske metoder og derfor identificere cirrosepatienter med risiko for at udvikle hjertesvigt;
2. at sammenligne virkningen af ​​alkoholisk vs ikke-alkoholisk skrumpelever på hjerte- og vaskulær funktion;
3. at vurdere kronologien af ​​hjerteabnormiteterne;
4. at definere typen af ​​ventrikulo-arteriel interaktion hos disse patienter;
5. at analysere forskellige mekanismer involveret i hjertedysfunktion, biologiske markører (hjernenatriuretisk peptid, troponiner, markører for inflammation, hjertefibrose og oxidativt stress);
6. at korrelere sværhedsgraden af ​​leversygdom (Child-Pugh-score) med forskellige parametre for hjertedysfunktion og biologiske markører;
7. at teste implikationen af ​​nogle genetiske lidelser i forekomsten af ​​hjertedysfunktion hos vores patienter;
8. at generere ny forskning ved at bruge stressekkokardiografi hos cirrosepatienter for at finde stressinduceret subtil hjertedysfunktion, som kan være fraværende i hvile;
9. at skabe nye muligheder for forskning i håndteringsstrategier af cirrosepatienter med sekundær hjertedysfunktion.

Metoder. Alle patienter og normale personer vil blive vurderet af:

1. Generelle data: alder, køn, IMC, blodtryk, hjertefrekvens, hjerterisikofaktorer, klinisk stadium af cirrhose, Child-Pugh-score, dato for diagnose og komplikationer, tidligere undersøgelser.
2. Elektrokardiogram (12 ledninger) og rutinemæssige blodprøver.
3. Specifikke biomarkører: proBNP, troponin, myokardiefibrose (β-krydslap og procollagen type-1 aminoterminal) og markører for inflammation (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFa); oxidativ stress: carbonyl i plasmaproteiner og plasmaets antioxidantkapacitet.

4. Omfattende ekkokardiografi: VIVID 9 GE ekkomaskine, med dedikeret software ECHOPAC BT11:

   Konventionel ekkokardiografi:

   • Strukturelle parametre: tykkelsen af ​​hjertevæggene; diametre og volumener af hjertekaviteterne, aorta og lungearterien; venstre ventrikulær (LV) masse; vægspænding.
   • Funktionelle parametre for systolisk og diastolisk funktion: LVEF, LV-forkortende fraktion, venstre/højre hjertevolumen og indeks, trikuspidal- og mitral-ringformede ekskursioner; parametre afledt af transmitral, transtricuspid, aorta eller pulmonal flow, forskellige systoliske/diastoliske timings og forhold (LV/RV TEI-indeks, præ-ejektion/ejektionsforhold osv.).
   • Q-analyse ved TDI: målinger af isovolumiske accelerationer, systoliske og diastoliske myokardiehastigheder og afledte tider, belastning på niveauet af basale og midterste, LV/RV myokardiesegmenter.
   • STE - Denne metode tilbyder et alternativ til teknikker såsom TDI (vinkelafhængig!!) til myokardiedeformation (målt som belastning og belastningshastighed) i radial, langsgående og periferisk retning, for at vurdere LV/RV systolisk og diastolisk funktion, LV torsion, og venstre og højre atriefunktion.
   • 3D ekkokardiografi - præcis evaluering af hjertekammerets anatomi og volumen. 4D-analyse muliggør efterbehandling af multi-plane billeddatasæt, muliggør multidimensional billeddannelse erhvervet i parasternale bi-plane og apikale tri-plane visninger og understøtter 2D, farve, samt vævs Doppler-tilstande (herunder vævssynkroniseringsbilleddannelse).
5. Måling af endotelfunktion, parametre for arteriel remodeling og arteriel stivhed på niveau med den fælles halspulsåre (vaskulær remodeling og arteriel stivhedsindeks) og på niveau med arterien brachialis (endotelfunktion). Vurdering vil blive udført ved hjælp af en ALOKA α10 ultralydsmaskine, udstyret med et "ekkosporing"-system. I mellemtiden vil en dedikeret ny software (bølgeintensitetsanalyse) blive brugt til at vurdere ventrikulo-arteriel kobling. Et andet system (Complior) vil blive brugt til at måle pulsbølgehastigheden mellem 2 arterielle steder (carotis-femoral og carotis-radial), som et mål for arteriel stivhed.

Forslagets relevans:

Efterforskere vidste, at levercirrose repræsenterer en stor folkesundhed i Rumænien. Fordi hjertedysfunktion inducerer/forværrer adskillige komplikationer af cirrhose, fører det til en betydelig stigning i sygelighed, dødelighed og økonomiske omkostninger. Ved at skabe en guldstandardprotokol til påvisning af den tidlige hjertedysfunktion vil efterforskere således være i stand til at identificere cirrosepatienter med risiko for at udvikle hjertesvigt.

Efterforskere mener, at tidlig identifikation af hjertedysfunktion er et sundhedsproblem af stor interesse. Nye fantasi- og laboratorieparametre kan være afgørende for at identificere patienter i risikozonen og finde behandlingsstrategier hos disse patienter. Det kan generere nye forskningsprojekter på behandlingsområdet, som nu er et uberørt område.

Vores forslag vil skabe viden på det medicinske område og generere vigtige videnskabelige resultater, nationalt og internationalt konkurrencedygtige. Det kunne definere mekanismer for hjertedysfunktion induceret af skrumpelever og beskrive ny type arteriel-ventrikulo interaktion.

Desuden vil det muligvis være i stand til at indføre en "gold standard"-evaluering i klinisk praksis for patienter med risiko for at udvikle hjertedysfunktion, hvilket som konsekvens fører til en optimering af behandlingen. Derfor kan resultaterne af projektet også være anvendelige ud fra sociale og økonomiske formål.