Subklinisk myokarddysfunksjon hos pasienter med levercirrhose (CIRRHECHO)

Vitenskapelig kontekst og motivasjon:

Skrumplever er sluttstadiet av kronisk skade på leveren. Prevalensen anslås å være svært høy i Romania, mer enn 1000/100.000 innbyggere, med 10 års dødelighet på 34-66 %. Stigende trender for dødelighet er observert i noen få land, inkludert Romania, som hadde ekstremt høye dødelighetsrater. Kostnaden i form av sykehuskostnader og tapt produktivitet er høy. Derfor representerer levercirrhose en stor folkehelse i Romania.

Det er kjent at levercirrhose er assosiert med kardiovaskulære abnormiteter. Disse abnormitetene har blitt foreslått å indusere/forverre flere komplikasjoner av skrumplever, og også å øke postoperativ dødelighet etter større operasjoner eller levertransplantasjon. Få studier dokumenterte eksistensen av en hyperdynamisk sirkulasjon, med økt hjertevolum og redusert systemisk vaskulær motstand. Til tross for denne hyperkinetiske sirkulasjonen, har noen pasienter unormal ventrikkelfunksjon avslørt av fysiologisk/farmakologisk stress.

Det er få studier av hjertefunksjon ved cirrhose, selv om kontraktile funksjonsforstyrrelser funnet ved alkoholfri cirrhose i dyremodeller antydet at dette er uavhengig av alkoholinntak. Disse problemene kompliseres av det faktum at alkoholbruk representerer en av de vanligste årsakene til både skrumplever og kardiomyopati. Det er grunner til å tro at cirrhose i seg selv kan være assosiert med subtil kontraktil dysfunksjon. For det første kan hyperkinetiske sirkulasjonsendringer indusere hjertesvikt med høy effekt som ligner en kronisk volumoverbelastning av hjertet. For det andre er skrumplever assosiert med høye katekolaminnivåer i serum, og langvarig eksponering for forhøyede katekolaminer resulterer i kardiomyopati. For det tredje viser obduksjonsserier av pasienter med alkoholisk/ikke-alkoholisk cirrhose lignende hjertepatologiske funn: diffus fibrose, subendokardielt ødem, nukleær og cytoplasmatisk vakuolasjon.

Til tross for økt hjertevolum, er ventrikulære inotropiske og kronotropiske responser på stimuli avstumpet, en tilstand kjent som "cirrhotisk kardiomyopati". Disse inkluderer systolisk og diastolisk dysfunksjon, elektrofysiologiske endringer og strukturelle endringer. Det er ingen klar konsensusdefinisjon for denne tilstanden. Hjertefunksjonen ble evaluert ved klassisk ekkokardiografi, 2D og farge/spektral doppler: hjertedimensjoner, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), systolisk og diastolisk timing. Alle disse endringene er avhengige av belastningsforholdene, og skrumplever har store variasjoner i forbelastningsforholdene. Disse konvensjonelle målingene tillater imidlertid bare sen diagnose av hjertedysfunksjon, som allerede kan være irreversibel.

Dessuten er hjertedysfunksjonen svært ofte subklinisk og kan oppstå fra tidlige stadier (selv ved kronisk hepatitt). Følgelig er tidlig diagnose av subklinisk hjertedysfunksjon avgjørende i behandlingen av slike pasienter. Det er ingen studie designet for å estimere iboende myokardegenskaper ved cirrhose. Tissue Doppler Imaging (TDI) og speckle-tracking ekkokardiografi (STE) kan være svært nyttig i dette feltet, og dette er hovedpoenget med prosjektet.

Ved cirrhose kommer forskjellige humorale stoffer direkte inn i den systemiske sirkulasjonen. Følgende faktorer er involvert som mulige mediatorer for hjertedysfunksjon og vaskulære endringer: økt NO- og CO-produksjon, endocannabinoider, TNF-α, IL-1, IL-6. Økt NO-produksjon er hovedfaktoren involvert i perifer arteriell vasodilatasjon ved skrumplever.

Avslutningsvis kan svekket hjertefunksjon kombinert med økt vaskulær funksjon være modellen for cirrhotiske pasienter. Denne typen ventrikulo-arteriell interaksjon har aldri blitt beskrevet. Dette kan være det andre viktige punktet i vår forskning.

Uløste spørsmål: Konsensusdefinisjonskriterier, spesifikke diagnostiske tester, den eksakte utbredelsen av dette syndromet og passende håndteringsstrategier er alle uløste spørsmål. Til dags dato er det ingen enkelt diagnostisk test som kan identifisere cirrhotiske pasienter med hjertedysfunksjon. Nivået av natriuretisk peptid (proBNP) er forhøyet på grunn av økt hjertefrigjøring og ikke på grunn av nedsatt leverekstraksjon. På samme måte ble troponin I rapportert å være forhøyet. Den nøyaktige rollen til disse markørene i diagnosen cirrhotisk kardiomyopati gjenstår å avklare. Vi har til hensikt å analysere alle disse markørene, for å beskrive eksistensen av pro-inflammatorisk status, svekkelse av oksidativt stress og tilstedeværelse av myokardfibrose. Sammenhengen mellom disse markørene og ulike parametere for hjertedysfunksjon vil også bli beskrevet i vår studie, for første gang. Optimal behandling av cirrhotisk kardiomyopati har ikke blitt etablert siden det for tiden verken er "gullstandard" diagnostiske kriterier eller spesifikke behandlinger. Vi mener at vår forskning kan gjøre fremskritt på dette feltet.

Mål.

Hovedmålene er å oppdage, ved hjelp av nye ekkokardiografiske metoder, tidlig hjertedysfunksjon hos cirrhotiske pasienter, og å etablere nytten av ulike biomarkører i diagnostisering av denne tilstanden. Denne informasjonen vil bli koblet med data vedrørende endotelfunksjon, for å beskrive ny type ventrikulo-arteriell interaksjon (intrinsic myokardial dysfunction - augmented vascular function).

Hovedmål:

1. å lage en gullstandardprotokoll for tidlig diagnose av hjertedysfunksjon, ved å bruke nye ekkokardiografiske metoder, og derfor identifisere cirrhotiske pasienter med risiko for å utvikle hjertesvikt;
2. å sammenligne effekten av alkoholisk vs ikke-alkoholisk cirrhose på hjerte- og vaskulær funksjon;
3. å vurdere kronologien til hjerteabnormalitetene;
4. å definere typen ventrikulo-arteriell interaksjon hos disse pasientene;
5. å analysere ulike mekanismer involvert i hjertedysfunksjon, biologiske markører (hjernenatriuretisk peptid, troponiner, markører for betennelse, hjertefibrose og oksidativt stress);
6. å korrelere alvorlighetsgraden av leversykdom (Child-Pugh-score) med forskjellige parametere for hjertedysfunksjon og biologiske markører;
7. å teste implikasjonen av noen genetiske lidelser i forekomsten av hjertedysfunksjon hos våre pasienter;
8. å generere ny forskning ved å bruke stressekkokardiografi hos cirrhotiske pasienter for å finne stressindusert subtil hjertedysfunksjon, som kan være fraværende i hvile;
9. å skape nye muligheter for forskning i håndteringsstrategier for cirrhotiske pasienter med sekundær hjertedysfunksjon.

Metoder. Alle pasienter og normale individer vil bli vurdert av:

1. Generelle data: alder, kjønn, IMC, blodtrykk, hjertefrekvens, hjerterisikofaktorer, klinisk stadium av skrumplever, Child-Pugh score, dato for diagnose og komplikasjoner, tidligere undersøkelser.
2. Elektrokardiogram (12 avledninger) og rutinemessige blodprøver.
3. Spesifikke biomarkører: proBNP, troponin, myokardfibrose (β-kryssrunder og prokollagen type-1 aminoterminal), og markører for betennelse (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); oksidativt stress: karbonyl i plasmatiske proteiner, og antioksidantkapasiteten til plasma.

4. Omfattende ekkokardiografi: VIVID 9 GE ekkomaskin, med dedikert programvare ECHOPAC BT11:

   Konvensjonell ekkokardiografi:

   • Strukturelle parametere: tykkelsen på hjerteveggene; diametre og volumer av hjertehulene, aorta og lungearterien; venstre ventrikkel (LV) masse; veggspenning.
   • Funksjonelle parametere for systolisk og diastolisk funksjon: LVEF, LV-forkortende fraksjon, venstre/høyre hjertevolum og indeks, trikuspidal- og mitral-ringformede ekskursjoner; parametere avledet fra transmitral-, transtrikuspidal-, aorta- eller pulmonalstrøm, forskjellige systoliske/diastoliske tidspunkter og forhold (LV/RV TEI-indeks, pre-ejeksjon/ejeksjonsforhold osv.).
   • Q-analyse ved TDI: målinger av isovolumiske akselerasjoner, systoliske og diastoliske myokardiale hastigheter og avledede tider, belastning på nivået av basale og midtre, LV/RV myokardsegmenter.
   • STE - Denne metoden tilbyr et alternativ til teknikker som TDI (vinkelavhengig!!) for myokarddeformasjon (målt som strain og strain rate) i radial, longitudinell og periferisk retning, for å vurdere LV/RV systolisk og diastolisk funksjon, LV torsjon, og venstre og høyre atriefunksjon.
   • 3D ekkokardiografi - presis evaluering av hjertekammerets anatomi og volum. 4D-analyse muliggjør etterbehandling av multi-plans bildedatasett, tillater flerdimensjonal bildebehandling innhentet i parasternale toplans- og apikale triplansvisninger, og støtter 2D-, farge-, samt vevsdoppler-moduser (inkludert vevssynkroniseringsavbildning).
5. Måling av endotelfunksjon, parametere for arteriell remodellering og arteriell stivhet på nivået av den vanlige halspulsåren (vaskulær remodellering og arteriell stivhetsindekser), og på nivået av arteriell brachialis (endotelfunksjon). Vurdering vil bli gjort ved hjelp av en ALOKA α10 ultralydmaskin, utstyrt med et "ekkosporing"-system. I mellomtiden vil en dedikert ny programvare (bølgeintensitetsanalyse) bli brukt for å vurdere ventrikulo-arteriell kobling. Et annet system (Complior) vil bli brukt for å måle pulsbølgehastigheten mellom 2 arterielle steder (carotis-femoral og carotis-radial), som et mål på arteriell stivhet.

Forslagets relevans:

Etterforskere visste at levercirrhose representerer en stor folkehelse i Romania. Fordi hjertedysfunksjon induserer/forverrer flere komplikasjoner av cirrhose, fører det til en betydelig økning i sykelighet, dødelighet og økonomiske kostnader. Ved å lage en gullstandardprotokoll for påvisning av tidlig hjertedysfunksjon, vil etterforskere således kunne identifisere cirrhotiske pasienter med risiko for å utvikle hjertesvikt.

Etterforskere mener at tidlig identifisering av hjertedysfunksjon er et helseproblem av stor interesse. Nye fantasi- og laboratorieparametre kan være avgjørende for å identifisere pasienter i risiko og for å finne behandlingsstrategier hos disse pasientene. Dette vil kunne generere nye forskningsprosjekter på behandlingsfeltet, som nå er et uberørt felt.

Vårt forslag skal skape kunnskap innen det medisinske feltet og generere viktige vitenskapelige resultater, nasjonalt og internasjonalt konkurransedyktige. Den kan definere mekanismer for hjertedysfunksjon indusert av cirrhose, og beskrive ny type arteriell-ventrikulo-interaksjon.

Dessuten kan det være i stand til å innføre i klinisk praksis en "gullstandard"-evaluering for pasienter med risiko for å utvikle hjertedysfunksjon, som følgelig fører til en optimalisering av behandlingen. Derfor kan resultatene av prosjektet være anvendelige også fra sosiale og økonomiske formål.