Dysfonctionnement myocardique subclinique chez les patients atteints de cirrhose hépatique (CIRRHECHO)

Contexte scientifique et motivation :

La cirrhose est la phase terminale des lésions chroniques du foie. La prévalence est estimée être très élevée en Roumanie, plus de 1000/100.000 habitants, avec une mortalité à 10 ans de 34 à 66 %. Des tendances à la hausse de la mortalité sont observées dans quelques pays, dont la Roumanie, qui avait des taux de mortalité extrêmement élevés. Le coût en termes de frais hospitaliers et de perte de productivité est élevé. Par conséquent, la cirrhose hépatique représente un problème majeur de santé publique en Roumanie.

On sait que la cirrhose hépatique est associée à des anomalies cardiovasculaires. Ces anomalies ont été suggérées pour induire/aggraver plusieurs complications de la cirrhose, et également pour augmenter la mortalité postopératoire après une chirurgie majeure ou une transplantation hépatique. Peu d'études ont documenté l'existence d'une circulation hyperdynamique, avec un débit cardiaque accru et une résistance vasculaire systémique réduite. Malgré cette circulation hyperkinétique, certains patients ont une fonction ventriculaire anormale démasquée par un stress physiologique/pharmacologique.

Il existe peu d'études sur la fonction cardiaque dans la cirrhose, bien que les troubles de la fonction contractile trouvés dans la cirrhose non alcoolique dans des modèles animaux suggèrent que cela est indépendant de la consommation d'alcool. Ces problèmes sont compliqués par le fait que la consommation d'alcool représente l'une des causes les plus courantes de cirrhose et de cardiomyopathie. Il y a des raisons de croire que la cirrhose en soi peut être associée à un dysfonctionnement contractile subtil. Premièrement, des modifications circulatoires hyperkinétiques peuvent induire une insuffisance cardiaque à haut débit ressemblant à une surcharge volumique chronique du cœur. Deuxièmement, la cirrhose est associée à des niveaux élevés de catécholamines sériques, et une exposition à long terme à des catécholamines élevées entraîne une cardiomyopathie. Troisièmement, des séries d'autopsies de patients atteints de cirrhose alcoolique/non alcoolique montrent des résultats pathologiques cardiaques similaires : fibrose diffuse, œdème sous-endocardique, vacuolisation nucléaire et cytoplasmique.

Malgré l'augmentation du débit cardiaque, les réponses ventriculaires inotropes et chronotropes aux stimuli sont émoussées, une condition connue sous le nom de "cardiomyopathie cirrhotique". Ceux-ci comprennent le dysfonctionnement systolique et diastolique, les changements électrophysiologiques et les changements structurels. Il n'y a pas de définition consensuelle claire pour cette condition. La fonction cardiaque a été évaluée par échocardiographie classique, 2D et Doppler couleur/spectral : dimensions cardiaques, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), rythmes systolique et diastolique. Tous ces changements dépendent des conditions de charge, et la cirrhose présente une variabilité majeure des conditions de précharge. Cependant, ces mesures conventionnelles ne permettent que le diagnostic tardif d'un dysfonctionnement cardiaque, qui peut être déjà irréversible.

De plus, la dysfonction cardiaque est très fréquemment subclinique et peut apparaître dès les stades précoces (même dans les hépatites chroniques). Par conséquent, le diagnostic précoce de la dysfonction cardiaque subclinique est essentiel dans la prise en charge de ces patients. Aucune étude n'a été conçue pour estimer les propriétés intrinsèques du myocarde dans la cirrhose. L'imagerie tissulaire Doppler (TDI) et l'échocardiographie par suivi de speckle (STE) pourraient être très utiles dans ce domaine, et c'est le point majeur du projet.

Dans la cirrhose, différentes substances humorales entrent directement dans la circulation systémique. Les facteurs suivants sont impliqués en tant que médiateurs possibles du dysfonctionnement cardiaque et des modifications vasculaires : augmentation de la production de NO et de CO, endocannabinoïdes, TNF-α, IL-1, IL-6. L'augmentation de la production de NO est le principal facteur impliqué dans la vasodilatation artérielle périphérique dans la cirrhose.

En conclusion, une fonction cardiaque altérée couplée à une fonction vasculaire augmentée pourrait être le modèle pour les patients cirrhotiques. Ce type d'interaction ventriculo-artérielle n'a jamais été décrit. Cela pourrait être le deuxième point important de notre recherche.

Questions non résolues : les critères de définition consensuels, les tests diagnostiques spécifiques, la prévalence exacte de ce syndrome et les stratégies de prise en charge appropriées sont autant de questions non résolues. À ce jour, il n'existe pas de test diagnostique unique permettant d'identifier les patients cirrhotiques présentant un dysfonctionnement cardiaque. Le niveau de peptide natriurétique (proBNP) est élevé en raison d'une libération cardiaque accrue et non en raison d'une extraction hépatique altérée. De même, il a été signalé que la troponine I était élevée. Le rôle exact de ces marqueurs dans le diagnostic de la cardiomyopathie cirrhotique reste à préciser. Nous avons l'intention d'analyser l'ensemble de ces marqueurs, afin de décrire l'existence d'un statut pro-inflammatoire, l'altération du stress oxydatif et la présence d'une fibrose myocardique. L'association entre ces marqueurs et différents paramètres de la dysfonction cardiaque sera également décrite dans notre étude, pour la première fois. La prise en charge optimale de la cardiomyopathie cirrhotique n'est pas établie car il n'existe à ce jour ni critères diagnostiques « gold standard » ni traitements spécifiques. Nous estimons que nos recherches pourraient progresser dans ce domaine.

Objectifs.

Les principaux objectifs sont de détecter, par de nouvelles méthodes échocardiographiques, un dysfonctionnement cardiaque précoce chez les patients cirrhotiques, et d'établir l'utilité de différents biomarqueurs dans le diagnostic de cette affection. Ces informations seront couplées à des données sur la fonction endothéliale, afin de décrire un nouveau type d'interaction ventriculo-artérielle (dysfonction myocardique intrinsèque - fonction vasculaire augmentée).

Objectifs principaux:

1. créer un protocole de référence du diagnostic précoce de la dysfonction cardiaque, en utilisant de nouvelles méthodes échocardiographiques, et ainsi identifier les patients cirrhotiques à risque de développer une insuffisance cardiaque ;
2. comparer l'effet de la cirrhose alcoolique et non alcoolique sur la fonction cardiaque et vasculaire ;
3. évaluer la chronologie des anomalies cardiaques ;
4. définir le type d'interaction ventriculo-artérielle chez ces patients ;
5. analyser différents mécanismes impliqués dans la dysfonction cardiaque, les marqueurs biologiques (peptide natriurétique cérébral, troponines, marqueurs de l'inflammation, de la fibrose cardiaque et du stress oxydatif) ;
6. corréler la sévérité de la maladie hépatique (score de Child-Pugh) avec différents paramètres de dysfonctionnement cardiaque et marqueurs biologiques ;
7. tester l'implication de certaines maladies génétiques dans la survenue d'un dysfonctionnement cardiaque chez nos patients ;
8. générer de nouvelles recherches, en utilisant l'échocardiographie de stress chez les patients cirrhotiques afin de rechercher une dysfonction cardiaque subtile induite par le stress, qui peut être absente au repos ;
9. créer de nouvelles opportunités de recherche dans les stratégies de prise en charge des patients cirrhotiques atteints de dysfonction cardiaque secondaire.

Méthodes. Tous les patients et individus normaux seront évalués par :

1. Données générales : âge, sexe, IMC, tension artérielle, fréquence cardiaque, facteurs de risque cardiaque, stade clinique de la cirrhose, score de Child-Pugh, date du diagnostic et des complications, investigations antérieures.
2. Électrocardiogramme (12 dérivations) et prélèvements sanguins de routine.
3. Biomarqueurs spécifiques : proBNP, troponine, fibrose myocardique (cross laps β et procollagène type 1 amino terminal), et marqueurs de l'inflammation (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα) ; le stress oxydatif : le carbonyle dans les protéines plasmatiques et la capacité antioxydante du plasma.

4. Echocardiographie complète : Appareil d'écho VIVID 9 GE, avec logiciel dédié ECHOPAC BT11 :

   Échocardiographie conventionnelle :

   • Paramètres structuraux : épaisseur des parois cardiaques ; diamètres et volumes des cavités cardiaques, de l'aorte et de l'artère pulmonaire ; masse ventriculaire gauche (LV); contrainte murale.
   • Paramètres fonctionnels de la fonction systolique et diastolique : FEVG, fraction de raccourcissement du VG, débit et index cardiaque gauche/droit, excursions annulaires tricuspides et mitrales ; des paramètres dérivés du débit transmitral, transtricuspide, aortique ou pulmonaire, des différents timings et ratios systolique/diastolique (indice TEI VG/VD, rapport pré-éjection/éjection, etc.).
   • Analyse Q par TDI : mesures des accélérations isovolumiques, des vitesses myocardiques systolique et diastolique et des temps dérivés, déformation au niveau des segments myocardiques basal et moyen, VG/VD.
   • STE - Cette méthode offre une alternative aux techniques telles que TDI (angle dépendant !!) pour la déformation du myocarde (mesurée en tant que contrainte et taux de contrainte) dans les directions radiale, longitudinale et circonférentielle, afin d'évaluer la fonction systolique et diastolique LV/RV, Torsion VG et fonction auriculaire gauche et droite.
   • Échocardiographie 3D - évaluation précise de l'anatomie et du volume de la chambre cardiaque. L'analyse 4D permet le post-traitement d'ensembles de données d'imagerie multiplans, permet l'imagerie multidimensionnelle acquise dans des vues parasternales biplan et triplan apical, et prend en charge les modes 2D, couleur et Doppler tissulaire (y compris l'imagerie de synchronisation tissulaire).
5. Mesure de la fonction endothéliale, des paramètres de remodelage artériel et de la rigidité artérielle au niveau de l'artère carotide commune (indices de remodelage vasculaire et de rigidité artérielle) et au niveau de l'artère brachiale (fonction endothéliale). L'évaluation se fera à l'aide d'un échographe ALOKA α10, équipé d'un système "echo-tracking". Parallèlement, un nouveau logiciel dédié (analyse de l'intensité des ondes) sera utilisé pour évaluer le couplage ventriculo-artériel. Un autre système (Complior) sera utilisé afin de mesurer la vitesse de l'onde de pouls entre 2 sites artériels (carotide-fémoral et carotide-radial), comme mesure de la rigidité artérielle.

La pertinence de la proposition :

Les enquêteurs savent que la cirrhose hépatique représente un problème majeur de santé publique en Roumanie. Parce que le dysfonctionnement cardiaque induit/aggrave plusieurs complications de la cirrhose, il entraîne une augmentation significative de la morbidité, de la mortalité et des coûts économiques. Ainsi, en créant un protocole de référence pour la détection de la dysfonction cardiaque précoce, les chercheurs seront en mesure d'identifier les patients cirrhotiques à risque de développer une insuffisance cardiaque.

Les chercheurs croient que l'identification précoce d'un dysfonctionnement cardiaque est un problème de santé d'intérêt majeur. De nouveaux paramètres imagistiques et de laboratoire pourraient être essentiels pour identifier les patients à risque et pour trouver des stratégies de traitement chez ces patients. Cela pourrait générer de nouveaux projets de recherche dans le domaine du traitement, qui est aujourd'hui un domaine inexploré.

Notre proposition créera des connaissances dans le domaine médical et générera des résultats scientifiques importants, compétitifs au niveau national et international. Elle pourrait définir les mécanismes de la dysfonction cardiaque induite par la cirrhose et décrire un nouveau type d'interaction artério-ventriculaire.

De plus, il pourrait être en mesure d'introduire dans la pratique clinique une évaluation "gold standard" pour les patients à risque de développer une dysfonction cardiaque, conduisant par conséquent à une optimisation de la thérapie. Par conséquent, les résultats du projet pourraient également être appliqués à des fins sociales et économiques.