Subklinická myokardiální dysfunkce u pacientů s jaterní cirhózou (CIRRHECHO)

Vědecký kontext a motivace:

Cirhóza je konečným stádiem chronického poškození jater. Odhaduje se, že prevalence je v Rumunsku velmi vysoká, více než 1000/100 000 obyvatel, s 10letou úmrtností 34-66 %. Vzestupný trend úmrtnosti je pozorován v několika zemích, včetně Rumunska, které mělo extrémně vysokou míru úmrtnosti. Náklady z hlediska nemocničních nákladů a ztráty produktivity jsou vysoké. Proto jaterní cirhóza představuje hlavní veřejné zdraví v Rumunsku.

Je známo, že jaterní cirhóza je spojena s kardiovaskulárními abnormalitami. Předpokládá se, že tyto abnormality vyvolávají/zhoršují několik komplikací cirhózy a také zvyšují pooperační mortalitu po velké operaci nebo transplantaci jater. Několik studií dokumentovalo existenci hyperdynamické cirkulace se zvýšeným srdečním výdejem a sníženou systémovou vaskulární rezistencí. Navzdory této hyperkinetické cirkulaci mají někteří pacienti abnormální ventrikulární funkci nemaskovanou fyziologickým/farmakologickým stresem.

Existuje jen málo studií srdeční funkce u cirhózy, ačkoliv poruchy kontraktilní funkce zjištěné u nealkoholické cirhózy na zvířecích modelech naznačují, že je to nezávislé na příjmu alkoholu. Tyto problémy komplikuje skutečnost, že konzumace alkoholu představuje jednu z nejčastějších příčin jak cirhózy, tak kardiomyopatie. Existují důvody domnívat se, že cirhóza jako taková může být spojena s jemnou kontraktilní dysfunkcí. Za prvé, hyperkinetické oběhové změny mohou vyvolat srdeční selhání s vysokým výdejem připomínající chronické objemové přetížení srdce. Za druhé, cirhóza je spojena s vysokými hladinami katecholaminů v séru a dlouhodobá expozice zvýšeným katecholaminům vede ke kardiomyopatii. Za třetí, série nekropsií pacientů s alkoholickou/nealkoholickou cirhózou vykazují podobné kardiologické patologické nálezy: difuzní fibrózu, subendokardiální edém, jadernou a cytoplazmatickou vakuolizaci.

Navzdory zvýšenému srdečnímu výdeji jsou ventrikulární inotropní a chronotropní reakce na podněty otupeny, což je stav známý jako "cirhotická kardiomyopatie". Patří sem systolická a diastolická dysfunkce, elektrofyziologické změny a strukturální změny. Pro tuto podmínku neexistuje jasná konsensuální definice. Srdeční funkce byla hodnocena klasickou echokardiografií, 2D a barevným/spektrálním dopplerem: srdeční rozměry, ejekční frakce levé komory (LVEF), systolické a diastolické časování. Všechny tyto změny jsou závislé na podmínkách zátěže a cirhóza má velkou variabilitu podmínek před zátěží. Tato konvenční měření však umožňují pouze pozdní diagnostiku srdeční dysfunkce, která může být již nevratná.

Srdeční dysfunkce je navíc velmi často subklinická a může se objevit již od časných stadií (i u chronické hepatitidy). Včasná diagnostika subklinické srdeční dysfunkce je proto pro léčbu těchto pacientů zásadní. Neexistuje žádná studie navržená k odhadu vnitřních vlastností myokardu u cirhózy. Tkáňové dopplerovské zobrazování (TDI) a speckle-tracking echokardiografie (STE) by mohly být v této oblasti velmi užitečné, a to je hlavní bod projektu.

U cirhózy vstupují různé humorální látky přímo do systémového oběhu. Jako možné mediátory srdeční dysfunkce a vaskulárních změn jsou zapojeny následující faktory: zvýšená produkce NO a CO, endokanabinoidy, TNF-α, IL-1, IL-6. Zvýšená produkce NO je hlavním faktorem zapojeným do periferní arteriální vazodilatace u cirhózy.

Závěrem lze říci, že zhoršená srdeční funkce spojená s augmentovanou vaskulární funkcí by mohla být modelem pro pacienty s cirhózou. Tento typ ventrikuloarteriální interakce nebyl nikdy popsán. To by mohl být druhý důležitý bod našeho výzkumu.

Nevyřešené otázky: Nevyřešené otázky jsou kritéria konsensuální definice, specifické diagnostické testy, přesná prevalence tohoto syndromu a vhodné strategie řízení. Dosud neexistuje jediný diagnostický test, který by dokázal identifikovat cirhotické pacienty se srdeční dysfunkcí. Hladina natriuretického peptidu (proBNP) je zvýšena v důsledku zvýšeného srdečního uvolňování a nikoli v důsledku zhoršené jaterní extrakce. Podobně byl hlášen zvýšený troponin I. Přesná úloha těchto markerů v diagnostice cirhotické kardiomyopatie musí být ještě objasněna. Máme v úmyslu analyzovat všechny tyto markery, abychom popsali existenci prozánětlivého stavu, poškození oxidačního stresu a přítomnost myokardiální fibrózy. V naší studii bude také poprvé popsána souvislost mezi těmito markery a různými parametry srdeční dysfunkce. Optimální léčba cirhotické kardiomyopatie nebyla stanovena, protože v současnosti neexistují ani diagnostická kritéria „zlatého standardu“ ani specifická léčba. Domníváme se, že náš výzkum by mohl v této oblasti pokročit.

Cíle.

Hlavním cílem je odhalit pomocí nových echokardiografických metod časnou srdeční dysfunkci u pacientů s cirhózou a prokázat užitečnost různých biomarkerů v diagnostice tohoto stavu. Tyto informace budou spojeny s daty týkajícími se endoteliální funkce, aby bylo možné popsat nový typ ventrikuloarteriální interakce (vnitřní myokardiální dysfunkce – augmentovaná vaskulární funkce).

Hlavní úkol:

1. vytvořit zlatý standard protokolu včasné diagnostiky srdeční dysfunkce pomocí nových echokardiografických metod a identifikovat tak cirhotické pacienty s rizikem rozvoje srdečního selhání;
2. porovnat vliv alkoholické vs. nealkoholické cirhózy na srdeční a cévní funkce;
3. posoudit chronologii srdečních abnormalit;
4. definovat typ ventrikulo-arteriální interakce u těchto pacientů;
5. analyzovat různé mechanismy zapojené do srdeční dysfunkce, biologické markery (mozkový natriuretický peptid, troponiny, markery zánětu, srdeční fibrózy a oxidačního stresu);
6. korelovat závažnost onemocnění jater (skóre Child-Pugh) s různými parametry srdeční dysfunkce a biologickými markery;
7. testovat vliv některých genetických poruch na výskyt srdeční dysfunkce u našich pacientů;
8. vytvořit nový výzkum pomocí stresové echokardiografie u pacientů s cirhózou s cílem nalézt jemnou srdeční dysfunkci vyvolanou stresem, která může v klidu chybět;
9. vytvořit nové příležitosti pro výzkum strategií léčby pacientů s cirhózou se sekundární srdeční dysfunkcí.

Metody. Všichni pacienti a normální jedinci budou hodnoceni:

1. Obecné údaje: věk, pohlaví, IMC, krevní tlak, srdeční frekvence, kardiální rizikové faktory, klinické stadium cirhózy, Child-Pugh skóre, datum diagnózy a komplikace, předchozí vyšetření.
2. Elektrokardiogram (12 svodů) a rutinní odběry krve.
3. Specifické biomarkery: proBNP, troponin, myokardiální fibróza (β cross laps a prokolagen typu-1 amino terminál) a markery zánětu (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); oxidační stres: karbonyl v plazmatických proteinech a antioxidační kapacita plazmy.

4. Komplexní echokardiografie: echo přístroj VIVID 9 GE s vyhrazeným softwarem ECHOPAC BT11:

   Klasická echokardiografie:

   • Strukturální parametry: tloušťka srdečních stěn; průměry a objemy srdečních dutin, aorty a plicní tepny; hmota levé komory (LV); napětí stěny.
   • Funkční parametry systolické a diastolické funkce: LVEF, zkracovací frakce LK, levo/pravý srdeční výdej a index, trikuspidální a mitrální anulární exkurze; parametry odvozené z transmitrálního, transtrikuspidálního, aortálního nebo plicního průtoku, různých systolických/diastolických časování a poměrů (LV/RV TEI index, předejekční/ejekční poměr atd.).
   • Q analýza pomocí TDI: měření izovolumických zrychlení, systolických a diastolických rychlostí myokardu a odvozených časů, napětí na úrovni bazálních a středních segmentů myokardu LK/RV.
   • STE - Tato metoda nabízí alternativu k technikám, jako je TDI (závislý na úhlu!!) pro deformaci myokardu (měřenou jako deformace a rychlost deformace) v radiálním, podélném a obvodovém směru, za účelem posouzení systolické a diastolické funkce LK/RV, Torze LK a funkce levé a pravé síně.
   • 3D echokardiografie - přesné vyhodnocení anatomie a objemu srdeční komory. 4D analýza umožňuje následné zpracování víceúrovňových zobrazovacích datových souborů, umožňuje vícerozměrné zobrazování získané v parasternálních bi-rovinných a apikálních trojrovinných pohledech a podporuje 2D, barevné i tkáňové dopplerovské režimy (včetně tkáňového synchronizačního zobrazování).
5. Měření endoteliální funkce, parametrů arteriální remodelace a arteriální tuhosti na úrovni a. carotis communis (indexy cévní remodelace a arteriální tuhosti) a na úrovni a. brachialis (funkce endotelu). Hodnocení bude provedeno pomocí ultrazvukového přístroje ALOKA α10, vybaveného systémem „echo-tracking“. Mezitím bude k posouzení ventrikulo-arteriální vazby použit vyhrazený nový software (analýza intenzity vln). Další systém (Complior) bude použit pro měření rychlosti pulzní vlny mezi 2 arteriálními místy (karotidní-femorální a karotidní-radiální), jako měřítko arteriální tuhosti.

Relevantnost návrhu:

Vyšetřovatelé věděli, že jaterní cirhóza představuje hlavní veřejné zdraví v Rumunsku. Protože srdeční dysfunkce vyvolává/prohlubuje několik komplikací cirhózy, vede k významnému zvýšení morbidity, mortality a ekonomických nákladů. Vytvořením protokolu zlatého standardu pro detekci časné srdeční dysfunkce tak budou výzkumníci schopni identifikovat cirhotické pacienty s rizikem rozvoje srdečního selhání.

Vyšetřovatelé se domnívají, že včasná identifikace srdeční dysfunkce je zdravotním problémem velkého zájmu. Nové zobrazovací a laboratorní parametry mohou být nezbytné pro identifikaci rizikových pacientů a pro nalezení léčebných strategií u těchto pacientů. To by mohlo generovat nové výzkumné projekty v oblasti léčby, která je nyní nedotčenou oblastí.

Náš návrh vytvoří znalosti v oblasti medicíny a přinese důležité vědecké výsledky, konkurenceschopné na národní i mezinárodní úrovni. Mohl by definovat mechanismy srdeční dysfunkce indukované cirhózou a popsat nový typ interakce arteriální komora.

Navíc by mohl být schopen zavést do klinické praxe hodnocení „zlatého standardu“ pro pacienty s rizikem rozvoje srdeční dysfunkce, což by následně vedlo k optimalizaci terapie. Výsledky projektu by proto mohly být aplikovatelné i ze sociálních a ekonomických důvodů.