Disfunção miocárdica subclínica em pacientes com cirrose hepática (CIRRHECHO)

Contexto científico e motivação:

A cirrose é o estágio final do dano crônico ao fígado. Estima-se que a prevalência seja muito alta na Romênia, mais de 1.000/100.000 habitantes, com mortalidade em 10 anos de 34-66%. Tendências ascendentes de mortalidade são observadas em alguns países, incluindo a Romênia, que teve taxas de mortalidade extremamente altas. O custo em termos de custos hospitalares e perda de produtividade é alto. Portanto, a cirrose hepática representa um importante problema de saúde pública na Romênia.

Sabe-se que a cirrose hepática está associada a anormalidades cardiovasculares. Sugere-se que essas anormalidades induzam/agravem várias complicações da cirrose e também aumentem a mortalidade pós-operatória após cirurgia de grande porte ou transplante hepático. Poucos estudos documentaram a existência de uma circulação hiperdinâmica, com aumento do débito cardíaco e redução da resistência vascular sistêmica. Apesar dessa circulação hipercinética, alguns pacientes apresentam função ventricular anormal desmascarada por estresse fisiológico/farmacológico.

Existem poucos estudos sobre a função cardíaca na cirrose, embora os distúrbios da função contrátil encontrados na cirrose não alcoólica em modelos animais sugiram que isso seja independente da ingestão de álcool. Essas questões são complicadas pelo fato de que o uso de álcool representa uma das causas mais comuns de cirrose e cardiomiopatia. Existem razões para acreditar que a cirrose per se pode estar associada a disfunção contrátil sutil. Primeiro, as alterações circulatórias hipercinéticas podem induzir uma insuficiência cardíaca de alto débito semelhante a uma sobrecarga crônica de volume do coração. Em segundo lugar, a cirrose está associada a níveis séricos elevados de catecolaminas e a exposição prolongada a catecolaminas elevadas resulta em cardiomiopatia. Em terceiro lugar, séries de necropsias de pacientes com cirrose alcoólica/não alcoólica mostram achados patológicos cardíacos semelhantes: fibrose difusa, edema subendocárdico, vacuolização nuclear e citoplasmática.

Apesar do débito cardíaco aumentado, as respostas inotrópicas e cronotrópicas ventriculares aos estímulos são atenuadas, uma condição conhecida como "cardiomiopatia cirrótica". Estes incluem disfunção sistólica e diastólica, alterações eletrofisiológicas e alterações estruturais. Não há uma definição consensual clara para esta condição. A função cardíaca foi avaliada por ecocardiografia clássica, 2D e Doppler colorido/espectral: dimensões cardíacas, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), tempos sistólico e diastólico. Todas essas alterações dependem das condições de carga, e a cirrose apresenta grande variabilidade das condições de pré-carga. No entanto, essas medidas convencionais permitem apenas o diagnóstico tardio de disfunção cardíaca, que já pode ser irreversível.

Além disso, a disfunção cardíaca é muito freqüentemente subclínica e pode aparecer desde estágios iniciais (mesmo na hepatite crônica). Consequentemente, o diagnóstico precoce da disfunção cardíaca subclínica é essencial no manejo desses pacientes. Não há nenhum estudo desenhado para estimar as propriedades miocárdicas intrínsecas na cirrose. Tissue Doppler Imaging (TDI) e speckle-tracking ecocardiography (STE) podem ser muito úteis neste campo, e este é o ponto principal do projeto.

Na cirrose, diferentes substâncias humorais entram diretamente na circulação sistêmica. Os seguintes fatores estão envolvidos como possíveis mediadores de disfunção cardíaca e alterações vasculares: aumento da produção de NO e CO, endocanabinóides, TNF-α, IL-1, IL-6. O aumento da produção de NO é o principal fator envolvido na vasodilatação arterial periférica na cirrose.

Em conclusão, a função cardíaca prejudicada juntamente com a função vascular aumentada pode ser o modelo para pacientes cirróticos. Este tipo de interação ventrículo-arterial nunca foi descrito. Este poderia ser o segundo ponto importante de nossa pesquisa.

Questões não resolvidas: Critérios de definição de consenso, testes diagnósticos específicos, prevalência exata dessa síndrome e estratégias de tratamento adequadas são questões não resolvidas. Até o momento, não existe um teste diagnóstico único que possa identificar pacientes cirróticos com disfunção cardíaca. O nível de peptídeo natriurético (proBNP) é elevado devido ao aumento da liberação cardíaca e não devido à extração hepática prejudicada. Da mesma forma, foi relatado que a troponina I estava elevada. O papel exato desses marcadores no diagnóstico de cardiomiopatia cirrótica ainda precisa ser esclarecido. Pretendemos analisar todos esses marcadores, a fim de descrever a existência de estado pró-inflamatório, comprometimento do estresse oxidativo e presença de fibrose miocárdica. A associação entre esses marcadores e diferentes parâmetros de disfunção cardíaca também será descrita em nosso estudo, pela primeira vez. O manejo ideal da cardiomiopatia cirrótica não foi estabelecido, uma vez que não há critérios diagnósticos "padrão-ouro" nem tratamentos específicos no momento. Consideramos que nossa pesquisa pode avançar nesse campo.

Objetivos.

Os principais objetivos são detectar, por novos métodos ecocardiográficos, disfunção cardíaca precoce em pacientes cirróticos e estabelecer a utilidade de diferentes biomarcadores no diagnóstico dessa condição. Essas informações serão associadas aos dados referentes à função endotelial, a fim de descrever um novo tipo de interação ventrículo-arterial (disfunção miocárdica intrínseca - função vascular aumentada).

Principais objetivos:

1. criar um protocolo padrão-ouro de diagnóstico precoce de disfunção cardíaca, utilizando novos métodos ecocardiográficos e, assim, identificar pacientes cirróticos com risco de desenvolver insuficiência cardíaca;
2. comparar o efeito da cirrose alcoólica versus não alcoólica na função cardíaca e vascular;
3. avaliar a cronologia das anormalidades cardíacas;
4. definir o tipo de interação ventrículo-arterial nesses pacientes;
5. analisar diferentes mecanismos envolvidos na disfunção cardíaca, marcadores biológicos (peptídeo natriurético cerebral, troponinas, marcadores de inflamação, fibrose cardíaca e estresse oxidativo);
6. correlacionar a gravidade da doença hepática (escore de Child-Pugh) com diferentes parâmetros de disfunção cardíaca e marcadores biológicos;
7. testar a implicação de alguns distúrbios genéticos na ocorrência de disfunção cardíaca em nossos pacientes;
8. gerar novas pesquisas, usando a ecocardiografia de estresse em pacientes cirróticos, a fim de encontrar disfunções cardíacas sutis induzidas pelo estresse, que podem estar ausentes em repouso;
9. criar novas oportunidades de pesquisa nas estratégias de manejo de pacientes cirróticos com disfunção cardíaca secundária.

Métodos. Todos os pacientes e indivíduos normais serão avaliados por:

1. Dados gerais: idade, sexo, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, fatores de risco cardíaco, estágio clínico da cirrose, escore de Child-Pugh, data do diagnóstico e complicações, investigações anteriores.
2. Eletrocardiograma (12 derivações) e amostras de sangue de rotina.
3. Biomarcadores específicos: proBNP, troponina, fibrose miocárdica (β cross laps e procolágeno tipo 1 amino terminal) e marcadores de inflamação (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); estresse oxidativo: carbonila em proteínas plasmáticas e a capacidade antioxidante do plasma.

4. Ecocardiografia abrangente: máquina de eco VIVID 9 GE, com software dedicado ECHOPAC BT11:

   Ecocardiografia convencional:

   • Parâmetros estruturais: espessura das paredes cardíacas; diâmetros e volumes das cavidades cardíacas, aorta e artéria pulmonar; massa ventricular esquerda (VE); tensão da parede.
   • Parâmetros funcionais da função sistólica e diastólica: FEVE, fração de encurtamento do VE, débito e índice cardíaco esquerdo/direito, excursões do anel tricúspide e mitral; parâmetros derivados do fluxo transmitral, transtricuspídeo, aórtico ou pulmonar, diferentes tempos e relações sistólica/diastólica (índice VE/VD TEI, relação pré-ejeção/ejeção, etc.).
   • Análise Q por TDI: medidas das acelerações isovolumétricas, velocidades miocárdicas sistólica e diastólica e tempos derivados, strain ao nível dos segmentos basal e médio do miocárdio VE/VD.
   • STE - Este método oferece uma alternativa a técnicas como TDI (dependente do ângulo!!) para deformação miocárdica (medida como strain e strain rate) nas direções radial, longitudinal e circunferencial, a fim de avaliar a função sistólica e diastólica VE/VD, torção do VE e função atrial esquerda e direita.
   • Ecocardiografia 3D - avaliação precisa da anatomia e volume das câmaras cardíacas. A análise 4D permite o pós-processamento de conjuntos de dados de imagens multiplanos, permite imagens multidimensionais adquiridas em visualizações biplano paraesternal e triplano apical e oferece suporte a modos 2D, coloridos e Doppler tecidual (incluindo imagem de sincronização tecidual).
5. Medição da função endotelial, parâmetros de remodelação arterial e rigidez arterial ao nível da artéria carótida comum (remodelação vascular e índices de rigidez arterial) e ao nível da artéria braquial (função endotelial). A avaliação será feita em aparelho de ultrassom ALOKA α10, equipado com sistema de "echo-tracking". Enquanto isso, um novo software dedicado (análise de intensidade de onda) será usado para avaliar o acoplamento ventrículo-arterial. Outro sistema (Complior) será utilizado para medir a velocidade da onda de pulso entre 2 sítios arteriais (carótida-femoral e carótida-radial), como medida de rigidez arterial.

A relevância da proposta:

Os investigadores sabem que a cirrose hepática representa um importante problema de saúde pública na Romênia. Uma vez que a disfunção cardíaca induz/agrava várias complicações da cirrose, leva a um aumento significativo da morbilidade, mortalidade e custos económicos. Assim, por meio da criação de um protocolo padrão-ouro para detecção da disfunção cardíaca precoce, os investigadores poderão identificar pacientes cirróticos com risco de desenvolver insuficiência cardíaca.

Os investigadores acreditam que a identificação precoce da disfunção cardíaca é um problema de saúde de grande interesse. Novos parâmetros de imagem e laboratoriais podem ser essenciais para identificar pacientes de risco e encontrar estratégias de tratamento para esses pacientes. Isso poderia gerar novos projetos de pesquisa na área de tratamento, que hoje é um campo intocado.

Nossa proposta criará conhecimento na área médica e gerará importantes resultados científicos, competitivos nacional e internacionalmente. Poderia definir os mecanismos da disfunção cardíaca induzida pela cirrose e descrever um novo tipo de interação ventrículo-arterial.

Além disso, pode ser capaz de introduzir na prática clínica uma avaliação "padrão ouro" para pacientes com risco de desenvolver disfunção cardíaca, levando, conseqüentemente, a uma otimização da terapia. Portanto, os resultados do projeto podem ser aplicados também para fins sociais e econômicos.