Disfunción miocárdica subclínica en pacientes con cirrosis hepática (CIRRHECHO)

Contexto científico y motivación:

La cirrosis es la etapa final del daño crónico al hígado. Se estima que la prevalencia es muy alta en Rumanía, más de 1000/100.000 habitantes, con una mortalidad a 10 años del 34-66%. Se observan tendencias al alza de la mortalidad en unos pocos países, incluida Rumania, que tenía tasas de mortalidad extremadamente altas. El costo en términos de costos hospitalarios y pérdida de productividad es alto. Por lo tanto, la cirrosis hepática representa un importante problema de salud pública en Rumanía.

Se sabe que la cirrosis hepática está asociada con anomalías cardiovasculares. Se ha sugerido que estas anomalías inducen/agravan varias complicaciones de la cirrosis y también aumentan la mortalidad posoperatoria después de una cirugía mayor o un trasplante de hígado. Pocos estudios documentaron la existencia de una circulación hiperdinámica, con aumento del gasto cardíaco y reducción de las resistencias vasculares sistémicas. A pesar de esta circulación hipercinética, algunos pacientes tienen una función ventricular anormal desenmascarada por estrés fisiológico/farmacológico.

Hay pocos estudios de la función cardíaca en la cirrosis, aunque los trastornos de la función contráctil encontrados en la cirrosis no alcohólica en modelos animales sugirieron que esto es independiente de la ingesta de alcohol. Estos problemas se complican por el hecho de que el consumo de alcohol representa una de las causas más comunes tanto de cirrosis como de miocardiopatía. Hay razones para creer que la cirrosis per se puede estar asociada con una disfunción contráctil sutil. En primer lugar, los cambios circulatorios hipercinéticos pueden inducir una insuficiencia cardíaca de alto gasto que se asemeja a una sobrecarga de volumen crónica del corazón. En segundo lugar, la cirrosis se asocia con niveles elevados de catecolaminas séricas, y la exposición a largo plazo a niveles elevados de catecolaminas produce cardiomiopatía. En tercer lugar, las series de necropsias de pacientes con cirrosis alcohólica/no alcohólica muestran hallazgos patológicos cardíacos similares: fibrosis difusa, edema subendocárdico, vacuolización nuclear y citoplasmática.

A pesar del aumento del gasto cardíaco, las respuestas ventriculares inotrópicas y cronotrópicas a los estímulos se atenúan, una afección conocida como "miocardiopatía cirrótica". Estos incluyen disfunción sistólica y diastólica, cambios electrofisiológicos y cambios estructurales. No hay una definición de consenso clara para esta condición. La función cardíaca se evaluó mediante ecocardiografía clásica, 2D y Doppler color/espectral: dimensiones cardíacas, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), tiempos sistólicos y diastólicos. Todos estos cambios dependen de las condiciones de carga, y la cirrosis tiene una gran variabilidad de las condiciones de precarga. Sin embargo, estas medidas convencionales sólo permiten el diagnóstico tardío de disfunción cardiaca, que puede ser ya irreversible.

Además, la disfunción cardíaca es muy frecuentemente subclínica y puede aparecer desde etapas tempranas (incluso en hepatitis crónica). En consecuencia, el diagnóstico precoz de la disfunción cardíaca subclínica es esencial en el manejo de estos pacientes. No existe ningún estudio diseñado para estimar las propiedades miocárdicas intrínsecas en la cirrosis. La imagen Doppler tisular (TDI) y la ecocardiografía de seguimiento de manchas (STE) podrían ser muy útiles en este campo, y este es el punto principal del proyecto.

En la cirrosis, diferentes sustancias humorales entran directamente en la circulación sistémica. Los siguientes factores están involucrados como posibles mediadores de la disfunción cardíaca y los cambios vasculares: aumento de la producción de NO y CO, endocannabinoides, TNF-α, IL-1, IL-6. El aumento de la producción de NO es el principal factor implicado en la vasodilatación arterial periférica en la cirrosis.

En conclusión, la función cardíaca deteriorada junto con la función vascular aumentada podría ser el modelo para los pacientes cirróticos. Este tipo de interacción ventrículo-arterial nunca ha sido descrito. Este podría ser el segundo punto importante de nuestra investigación.

Preguntas sin resolver: Los criterios de definición de consenso, las pruebas diagnósticas específicas, la prevalencia exacta de este síndrome y las estrategias de manejo apropiadas son preguntas sin resolver. Hasta la fecha, no existe una única prueba diagnóstica que pueda identificar a los pacientes cirróticos con disfunción cardíaca. El nivel de péptido natriurético (proBNP) está elevado debido a una mayor liberación cardiaca y no a una extracción hepática alterada. De manera similar, se informó que la troponina I estaba elevada. Queda por aclarar el papel exacto de estos marcadores en el diagnóstico de la miocardiopatía cirrótica. Pretendemos analizar todos estos marcadores, con el fin de describir la existencia de un estado proinflamatorio, deterioro del estrés oxidativo y presencia de fibrosis miocárdica. La asociación entre estos marcadores y diferentes parámetros de disfunción cardiaca también será descrita en nuestro estudio, por primera vez. No se ha establecido el manejo óptimo de la miocardiopatía cirrótica, ya que en la actualidad no existen criterios diagnósticos "gold standard" ni tratamientos específicos. Consideramos que nuestra investigación podría avanzar en este campo.

Objetivos.

Los principales objetivos son detectar, mediante nuevos métodos ecocardiográficos, la disfunción cardíaca temprana en pacientes cirróticos, y establecer la utilidad de diferentes biomarcadores en el diagnóstico de esta condición. Esta información se combinará con datos sobre la función endotelial, con el fin de describir un nuevo tipo de interacción ventrículo-arterial (disfunción miocárdica intrínseca - función vascular aumentada).

Objetivos principales:

1. crear un protocolo estándar de oro para el diagnóstico precoz de la disfunción cardíaca mediante el uso de nuevos métodos ecocardiográficos y, por lo tanto, identificar a los pacientes cirróticos con riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca;
2. comparar el efecto de la cirrosis alcohólica frente a la no alcohólica sobre la función cardiaca y vascular;
3. evaluar la cronología de las anomalías cardíacas;
4. definir el tipo de interacción ventrículo-arterial en estos pacientes;
5. analizar diferentes mecanismos implicados en la disfunción cardiaca, marcadores biológicos (péptido natriurético cerebral, troponinas, marcadores de inflamación, fibrosis cardiaca y estrés oxidativo);
6. correlacionar la gravedad de la enfermedad hepática (puntuación de Child-Pugh) con diferentes parámetros de disfunción cardíaca y marcadores biológicos;
7. probar la implicación de algunos trastornos genéticos en la aparición de disfunción cardíaca en nuestros pacientes;
8. generar nuevas investigaciones, mediante el uso de ecocardiografía de estrés en pacientes cirróticos para encontrar disfunción cardíaca sutil inducida por estrés, que puede estar ausente en reposo;
9. crear nuevas oportunidades para la investigación en las estrategias de manejo de pacientes cirróticos con disfunción cardíaca secundaria.

Métodos. Todos los pacientes e individuos normales serán evaluados por:

1. Datos generales: edad, sexo, IMC, presión arterial, frecuencia cardíaca, factores de riesgo cardíaco, estadio clínico de la cirrosis, puntaje de Child-Pugh, fecha de diagnóstico y complicaciones, investigaciones previas.
2. Electrocardiograma (12 derivaciones) y muestras de sangre de rutina.
3. Biomarcadores específicos: proBNP, troponina, fibrosis miocárdica (β cross laps y procolágeno tipo 1 amino terminal), y marcadores de inflamación (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); estrés oxidativo: carbonilo en proteínas plasmáticas, y la capacidad antioxidante del plasma.

4. Ecocardiografía integral: máquina de eco VIVID 9 GE, con software dedicado ECHOPAC BT11:

   Ecocardiografía convencional:

   • Parámetros estructurales: grosor de las paredes cardíacas; diámetros y volúmenes de las cavidades cardíacas, aorta y arteria pulmonar; masa del ventrículo izquierdo (VI); tensión de la pared.
   • Parámetros funcionales de la función sistólica y diastólica: FEVI, fracción de acortamiento del VI, índice y gasto cardíaco izquierdo/derecho, excursiones anulares tricuspídea y mitral; parámetros derivados del flujo transmitral, transtricúspide, aórtico o pulmonar, diferentes tiempos y ratios sistólica/diastólica (índice TEI VI/VD, relación preeyección/eyección, etc).
   • Análisis Q por TDI: medidas de aceleraciones isovolumétricas, velocidades miocárdicas sistólicas y diastólicas y tiempos derivados, deformación a nivel de segmentos miocárdicos basales y medios, VI/VD.
   • STE: este método ofrece una alternativa a las técnicas como TDI (¡dependiente del ángulo!) Torsión del VI y función auricular izquierda y derecha.
   • Ecocardiografía 3D: evaluación precisa de la anatomía y el volumen de la cámara cardíaca. El análisis 4D permite el posprocesamiento de conjuntos de datos de imágenes multiplano, permite imágenes multidimensionales adquiridas en vistas biplano paraesternal y triplano apical, y admite modos 2D, color y Doppler tisular (incluidas las imágenes de sincronización tisular).
5. Medición de la función endotelial, parámetros de remodelado arterial y rigidez arterial a nivel de la arteria carótida común (índices de remodelado vascular y rigidez arterial) ya nivel de la arteria braquial (función endotelial). La valoración se realizará mediante un ecógrafo ALOKA α10, equipado con un sistema de "eco-seguimiento". Mientras tanto, se utilizará un nuevo software dedicado (análisis de intensidad de onda) para evaluar el acoplamiento ventrículo-arterial. Se utilizará otro sistema (Complior) para medir la velocidad de la onda del pulso entre 2 sitios arteriales (carótido-femoral y carotídeo-radial), como medida de la rigidez arterial.

La pertinencia de la propuesta:

Los investigadores sabían que la cirrosis hepática representa un importante problema de salud pública en Rumanía. Debido a que la disfunción cardíaca induce/agrava varias complicaciones de la cirrosis, conduce a un aumento significativo de la morbilidad, la mortalidad y los costos económicos. Por lo tanto, mediante la creación de un protocolo estándar de oro para la detección de la disfunción cardíaca temprana, los investigadores podrán identificar a los pacientes cirróticos en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca.

Los investigadores creen que la identificación temprana de la disfunción cardíaca es un problema de salud de gran interés. Los nuevos parámetros imaginológicos y de laboratorio podrían ser esenciales para identificar a los pacientes en riesgo y encontrar estrategias de tratamiento en estos pacientes. Esto podría generar nuevos proyectos de investigación en el campo del tratamiento, que ahora es un campo virgen.

Nuestra propuesta creará conocimiento en el campo médico y generará importantes resultados científicos, competitivos a nivel nacional e internacional. Podría definir los mecanismos de la disfunción cardíaca inducida por la cirrosis y describir un nuevo tipo de interacción arterioventricular.

Además, podría introducir en la práctica clínica una evaluación de "estándar de oro" para pacientes con riesgo de desarrollar disfunción cardíaca, lo que conduciría a una optimización de la terapia. Por lo tanto, los resultados del proyecto podrían ser aplicables también desde fines sociales y económicos.