肝硬化患者的亚临床心肌功能障碍 (CIRRHECHO)

科学背景和动机：

肝硬化是肝脏慢性损伤的终末阶段。 据估计，罗马尼亚的患病率非常高，超过 1000/100.000 居民，10 年死亡率为 34-66%。 在一些国家，包括死亡率极高的罗马尼亚，观察到死亡率呈上升趋势。 医院成本和生产力损失方面的成本很高。 因此，肝硬化是罗马尼亚的一项重大公共卫生问题。

众所周知，肝硬化与心血管异常有关。 这些异常被认为会诱发/加重肝硬化的几种并发症，也会增加大手术或肝移植术后的死亡率。 很少有研究记录了高动力循环的存在，心输出量增加，全身血管阻力降低。 尽管存在这种运动亢进循环，但一些患者的心室功能异常会被生理/药理学应激所掩盖。

尽管在动物模型中非酒精性肝硬化中发现的收缩功能障碍表明这与酒精摄入无关，但对肝硬化心脏功能的研究很少。 这些问题因饮酒是肝硬化和心肌病的最常见原因之一而变得复杂。 有理由相信肝硬化本身可能与细微的收缩功能障碍有关。 首先，运动过度的循环变化可能诱发类似于心脏慢性容量超负荷的高输出量心力衰竭。 其次，肝硬化与高血清儿茶酚胺水平有关，长期接触升高的儿茶酚胺会导致心肌病。 第三，酒精性/非酒精性肝硬化患者的尸检系列显示出相似的心脏病理学发现：弥漫性纤维化、心内膜下水肿、核和细胞质空泡形成。

尽管心输出量增加，但心室对刺激的正性肌力和变时性反应减弱，这种情况称为“肝硬化性心肌病”。 这些包括收缩和舒张功能障碍、电生理变化和结构变化。 对于这种情况没有明确的共识定义。 通过经典超声心动图、2D 和彩色/频谱多普勒评估心脏功能：心脏尺寸、左心室射血分数 (LVEF)、收缩和舒张时间。 所有这些变化都取决于负荷条件，而肝硬化具有前负荷条件的主要可变性。 然而，这些常规测量仅允许对心功能障碍进行晚期诊断，这可能已经不可逆转。

此外，心功能不全通常是亚临床的，并且可以在早期阶段出现（甚至在慢性肝炎中）。 因此，亚临床心功能障碍的早期诊断对于此类患者的管理至关重要。 没有旨在评估肝硬化心肌内在特性的研究。 组织多普勒成像 (TDI) 和斑点跟踪超声心动图 (STE) 在该领域可能非常有用，这是该项目的重点。

在肝硬化中，不同的体液物质直接进入体循环。 以下因素可能是心功能不全和血管变化的介质：NO 和 CO 产生增加、内源性大麻素、TNF-α、IL-1、IL-6。 NO 产生增加是肝硬化外周动脉血管扩张的主要因素。

总之，心脏功能受损伴有血管功能增强可能是肝硬化患者的模型。 这种类型的脑室-动脉相互作用从未被描述过。 这可能是我们研究的第二个重点。

未解决的问题：共识定义标准、具体诊断测试、该综合征的确切患病率以及适当的管理策略都是未解决的问题。 迄今为止，还没有单一的诊断测试可以识别伴有心功能不全的肝硬化患者。 利钠肽 (proBNP) 的水平升高是由于心脏释放增加，而不是因为肝提取受损。 同样，据报道肌钙蛋白 I 升高。 这些标志物在肝硬化心肌病诊断中的确切作用仍有待阐明。 我们打算分析所有这些标志物，以描述促炎状态、氧化应激损伤和心肌纤维化的存在。 我们的研究也将首次描述这些标志物与不同心功能障碍参数之间的关联。 由于目前既没有“金标准”诊断标准，也没有特定的治疗方法，因此尚未确定肝硬化性心肌病的最佳管理。 我们认为我们的研究可以在这个领域取得进展。

目标。

主要目标是通过新的超声心动图方法检测肝硬化患者的早期心功能障碍，并确定不同生物标志物在诊断该病症中的作用。 该信息将与有关内皮功能的数据相结合，以描述新型脑室-动脉相互作用（内在心肌功能障碍 - 血管功能增强）。

主要目标：

1. 通过使用新的超声心动图方法，制定心脏功能障碍早期诊断的金标准方案，从而识别有发生心力衰竭风险的肝硬化患者；
2. 比较酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化对心脏和血管功能的影响；
3. 评估心脏异常的时间顺序；
4. 确定这些患者脑室-动脉相互作用的类型；
5. 分析涉及心功能障碍的不同机制、生物标志物（脑利钠肽、肌钙蛋白、炎症标志物、心脏纤维化和氧化应激）；
6. 将肝病的严重程度（Child-Pugh 评分）与不同的心功能障碍参数和生物标志物相关联；
7. 测试某些遗传疾病对我们患者心功能障碍发生的影响；
8. 开展新的研究，通过对肝硬化患者进行负荷超声心动图检查，以发现应激引起的细微心脏功能障碍，这些功能在休息时可能不存在；
9. 为肝硬化继发性心功能不全患者的管理策略研究创造新的机会。

方法。 所有患者和正常人将通过以下方式进行评估：

1. 一般数据：年龄、性别、IMC、血压、心率、心脏危险因素、肝硬化临床分期、Child-Pugh 评分、诊断日期和并发症、既往调查。
2. 心电图（12 导联）和常规血样。
3. 特异性生物标志物：proBNP、肌钙蛋白、心肌纤维化（β cross laps 和 1 型前胶原氨基末端）和炎症标志物（PCR-hs、IL1、IL6、IL 10、TNFα）；氧化应激：血浆蛋白中的羰基和血浆的抗氧化能力。

4. 综合超声心动图：VIVID 9 GE 回波机，带专用软件 ECHOPAC BT11：

   常规超声心动图：

   • 结构参数：心壁厚度；心腔、主动脉和肺动脉的直径和体积；左心室 (LV) 质量；壁应力。
   • 收缩和舒张功能的功能参数：LVEF、LV 缩短分数、左/右心输出量和指数、三尖瓣和二尖瓣环偏移；来自二尖瓣、经三尖瓣、主动脉或肺动脉血流的参数、不同的收缩/舒张时间和比率（LV/RV TEI 指数、射血前/射血比率等）。
   • TDI 的 Q 分析：测量等容加速度、收缩和舒张心肌速度和派生时间、基底和中间水平的应变、LV/RV 心肌节段。
   • STE - 这种方法提供了一种替代技术，例如 TDI（角度依赖！！）用于径向、纵向和圆周方向的心肌变形（以应变和应变率测量），以评估 LV/RV 收缩和舒张功能， LV 扭转和左右心房功能。
   • 3D 超声心动图 - 心腔解剖结构和体积的精确评估。 4D 分析支持多平面成像数据集的后处理，允许在胸骨旁双平面和心尖三平面视图中获取多维成像，并支持二维、彩色以及组织多普勒模式（包括组织同步成像）。
5. 在颈总动脉水平（血管重塑和动脉僵硬指数）和肱动脉水平（内皮功能）测量内皮功能、动脉重塑参数和动脉硬度。 评估将使用配备“回声跟踪”系统的 ALOKA α10 超声波机进行。 同时，将使用专用的新软件（波强度分析）来评估心室-动脉耦合。 另一个系统 (Complior) 将用于测量 2 个动脉部位（颈动脉-股动脉和颈动脉-桡动脉）之间的脉搏波速度，作为动脉硬度的量度。

提案的相关性：

调查人员知道，肝硬化是罗马尼亚的一项重大公共卫生问题。 由于心脏功能障碍会诱发/加重肝硬化的多种并发症，因此会导致发病率、死亡率和经济成本显着增加。 因此，通过创建用于检测早期心功能障碍的金标准方案，研究人员将能够识别出有发生心力衰竭风险的肝硬化患者。

研究人员认为，心脏功能障碍的早期识别是一个重要的健康问题。 新的成像和实验室参数可能对于识别处于危险中的患者和在这些患者中找到治疗策略至关重要。 这可能会在治疗领域产生新的研究项目，该领域现在是一个未触及的领域。

我们的提案将创造医学领域的知识，并产生具有国内和国际竞争力的重要科学成果。 它可以定义肝硬化引起的心功能障碍的机制，并描述新型的动脉-心室相互作用。

此外，它可能能够在临床实践中引入对有发生心功能障碍风险的患者的“金标准”评估，从而优化治疗。 因此，该项目的结果也可用于社会和经济目的。