Disfunzione miocardica subclinica in pazienti con cirrosi epatica (CIRRHECHO)

Contesto scientifico e motivazione:

La cirrosi è lo stadio finale del danno cronico al fegato. La prevalenza è stimata essere molto alta in Romania, più di 1000/100.000 abitanti, con mortalità a 10 anni del 34-66%. Tendenze al rialzo della mortalità si osservano in alcuni paesi, inclusa la Romania, che presentavano tassi di mortalità estremamente elevati. Il costo in termini di costi ospedalieri e perdita di produttività è elevato. Pertanto, la cirrosi epatica rappresenta un importante problema di salute pubblica in Romania.

È noto che la cirrosi epatica è associata ad anomalie cardiovascolari. Queste anomalie sono state suggerite per indurre/aggravare diverse complicanze della cirrosi e anche per aumentare la mortalità postoperatoria dopo interventi chirurgici importanti o trapianto di fegato. Pochi studi hanno documentato l'esistenza di una circolazione iperdinamica, con aumento della gittata cardiaca e ridotta resistenza vascolare sistemica. Nonostante questa circolazione ipercinetica, alcuni pazienti hanno una funzione ventricolare anormale smascherata dallo stress fisiologico/farmacologico.

Esistono pochi studi sulla funzione cardiaca nella cirrosi, sebbene i disturbi della funzione contrattile riscontrati nella cirrosi non alcolica in modelli animali suggeriscano che ciò sia indipendente dall'assunzione di alcol. Questi problemi sono complicati dal fatto che l'uso di alcol rappresenta una delle cause più comuni sia di cirrosi che di cardiomiopatia. Ci sono motivi per credere che la cirrosi di per sé possa essere associata a una sottile disfunzione contrattile. In primo luogo, i cambiamenti circolatori ipercinetici possono indurre un'insufficienza cardiaca ad alta gittata simile a un sovraccarico di volume cronico del cuore. In secondo luogo, la cirrosi è associata a livelli elevati di catecolamine sieriche e l'esposizione a lungo termine a livelli elevati di catecolamine provoca cardiomiopatia. In terzo luogo, serie di necroscopia di pazienti con cirrosi alcolica/non alcolica mostrano risultati patologici cardiaci simili: fibrosi diffusa, edema subendocardico, vacuolizzazione nucleare e citoplasmatica.

Nonostante l'aumento della gittata cardiaca, le risposte ventricolari inotrope e cronotrope agli stimoli sono attenuate, una condizione nota come "cardiomiopatia cirrotica". Questi includono disfunzione sistolica e diastolica, cambiamenti elettrofisiologici e cambiamenti strutturali. Non esiste una chiara definizione di consenso per questa condizione. La funzione cardiaca è stata valutata mediante ecocardiografia classica, 2D e color/Doppler spettrale: dimensioni cardiache, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), timing sistolico e diastolico. Tutti questi cambiamenti dipendono dalle condizioni di carico e la cirrosi ha una grande variabilità delle condizioni di precarico. Tuttavia, queste misurazioni convenzionali consentono solo la diagnosi tardiva di disfunzione cardiaca, che potrebbe essere già irreversibile.

Inoltre, la disfunzione cardiaca è molto frequentemente subclinica e può comparire fin dalle prime fasi (anche nell'epatite cronica). Di conseguenza, la diagnosi precoce della disfunzione cardiaca subclinica è essenziale nella gestione di tali pazienti. Non esiste uno studio progettato per stimare le proprietà miocardiche intrinseche nella cirrosi. L'imaging Tissue Doppler (TDI) e l'ecocardiografia speckle-tracking (STE) potrebbero essere molto utili in questo campo, e questo è il punto principale del progetto.

Nella cirrosi diverse sostanze umorali entrano direttamente nella circolazione sistemica. I seguenti fattori sono coinvolti come possibili mediatori della disfunzione cardiaca e dei cambiamenti vascolari: aumento della produzione di NO e CO, endocannabinoidi, TNF-α, IL-1, IL-6. L'aumento della produzione di NO è il principale fattore coinvolto nella vasodilatazione arteriosa periferica nella cirrosi.

In conclusione, la compromissione della funzione cardiaca unita all'aumento della funzione vascolare potrebbe essere il modello per i pazienti cirrotici. Questo tipo di interazione ventricolo-arteriosa non è mai stato descritto. Questo potrebbe essere il secondo punto importante della nostra ricerca.

Domande irrisolte: criteri di definizione del consenso, test diagnostici specifici, l'esatta prevalenza di questa sindrome e strategie di gestione appropriate sono tutte domande irrisolte. Ad oggi, non esiste un singolo test diagnostico in grado di identificare i pazienti cirrotici con disfunzione cardiaca. Il livello del peptide natriuretico (proBNP) è elevato a causa dell'aumento del rilascio cardiaco e non a causa di un'estrazione epatica compromessa. Allo stesso modo, è stato segnalato che la troponina I era elevata. Resta da chiarire l'esatto ruolo di questi marcatori nella diagnosi di cardiomiopatia cirrotica. Intendiamo analizzare tutti questi marcatori, al fine di descrivere l'esistenza di uno stato pro-infiammatorio, la compromissione dello stress ossidativo e la presenza di fibrosi miocardica. L'associazione tra questi marcatori e diversi parametri di disfunzione cardiaca sarà anche descritta nel nostro studio, per la prima volta. La gestione ottimale della cardiomiopatia cirrotica non è stata stabilita poiché al momento non esistono né criteri diagnostici "gold standard" né trattamenti specifici. Riteniamo che la nostra ricerca possa fare progressi in questo campo.

Obiettivi.

Gli obiettivi principali sono rilevare, mediante nuovi metodi ecocardiografici, la disfunzione cardiaca precoce nei pazienti cirrotici e stabilire l'utilità di diversi biomarcatori nella diagnosi di questa condizione. Queste informazioni saranno accoppiate con dati riguardanti la funzione endoteliale, al fine di descrivere un nuovo tipo di interazione ventricolo-arteriosa (disfunzione miocardica intrinseca - funzione vascolare aumentata).

Obiettivi principali:

1. creare un protocollo gold standard per la diagnosi precoce delle disfunzioni cardiache, utilizzando nuove metodiche ecocardiografiche, e quindi identificare i pazienti cirrotici a rischio di sviluppare scompenso cardiaco;
2. confrontare l'effetto della cirrosi alcolica rispetto a quella non alcolica sulla funzione cardiaca e vascolare;
3. valutare la cronologia delle anomalie cardiache;
4. definire il tipo di interazione ventricolo-arteriosa in questi pazienti;
5. analizzare i diversi meccanismi coinvolti nella disfunzione cardiaca, marcatori biologici (peptide natriuretico cerebrale, troponine, marcatori di infiammazione, fibrosi cardiaca e stress ossidativo);
6. correlare la gravità della malattia epatica (punteggio di Child-Pugh) con diversi parametri di disfunzione cardiaca e marcatori biologici;
7. testare l'implicazione di alcune malattie genetiche nell'insorgenza di disfunzioni cardiache nei nostri pazienti;
8. generare nuove ricerche, utilizzando l'ecocardiografia da stress nei pazienti cirrotici al fine di trovare una lieve disfunzione cardiaca indotta da stress, che può essere assente a riposo;
9. creare nuove opportunità di ricerca nelle strategie di gestione dei pazienti cirrotici con disfunzione cardiaca secondaria.

Metodi. Tutti i pazienti e gli individui normali saranno valutati da:

1. Dati generali: età, sesso, IMC, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, fattori di rischio cardiaco, stadio clinico della cirrosi, punteggio Child-Pugh, data della diagnosi e complicanze, indagini precedenti.
2. Elettrocardiogramma (12 derivazioni) e prelievi di sangue di routine.
3. Biomarcatori specifici: proBNP, troponina, fibrosi miocardica (β cross laps e procollagene di tipo 1 amino terminale) e marcatori di infiammazione (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); stress ossidativo: carbonile nelle proteine ​​plasmatiche e capacità antiossidante del plasma.

4. Ecocardiografia completa: VIVID 9 GE echo machine, con software dedicato ECHOPAC BT11:

   Ecocardiografia convenzionale:

   • Parametri strutturali: spessore delle pareti cardiache; diametri e volumi delle cavità cardiache, dell'aorta e dell'arteria polmonare; massa del ventricolo sinistro (LV); sollecitazione del muro.
   • Parametri funzionali della funzione sistolica e diastolica: LVEF, frazione di accorciamento del ventricolo sinistro, gittata e indice cardiaco sinistro/destro, escursioni della tricuspide e dell'anulare mitralico; parametri derivati ​​dal flusso transtricuspidale, transtricuspidale, aortico o polmonare, differenti tempi e rapporti sistolici/diastolici (indice TEI LV/VD, rapporto pre-eiezione/eiezione, ecc.).
   • Analisi Q mediante TDI: misure di accelerazioni isovolumiche, velocità miocardiche sistoliche e diastoliche e tempi derivati, strain a livello dei segmenti miocardici basali e medi, LV/RV.
   • STE - Questo metodo offre un'alternativa alle tecniche come TDI (dipendente dall'angolo!!) per la deformazione miocardica (misurata come deformazione e velocità di deformazione) nelle direzioni radiale, longitudinale e circonferenziale, al fine di valutare la funzione sistolica e diastolica LV/RV, Torsione ventricolare sinistra e funzione atriale destra e sinistra.
   • Ecocardiografia 3D - valutazione precisa dell'anatomia e del volume della camera cardiaca. L'analisi 4D consente la post-elaborazione di set di dati di imaging multipiano, consente l'imaging multidimensionale acquisito nelle viste parasternali biplanari e triplanari apicali e supporta le modalità 2D, a colori e Doppler tissutale (inclusa l'imaging di sincronizzazione tissutale).
5. Misurazione della funzione endoteliale, parametri di rimodellamento arterioso e rigidità arteriosa a livello dell'arteria carotide comune (indici di rimodellamento vascolare e rigidità arteriosa) ea livello dell'arteria brachiale (funzione endoteliale). La valutazione sarà effettuata utilizzando un ecografo ALOKA α10, dotato di un sistema di "echo-tracking". Nel frattempo, verrà utilizzato un nuovo software dedicato (analisi dell'intensità dell'onda) per valutare l'accoppiamento ventricolo-arterioso. Un altro sistema (Complior) verrà utilizzato per misurare la velocità dell'onda del polso tra 2 siti arteriosi (carotideo-femorale e carotideo-radiale), come misura della rigidità arteriosa.

La pertinenza della proposta:

Gli investigatori sanno che la cirrosi epatica rappresenta un importante problema di salute pubblica in Romania. Poiché la disfunzione cardiaca induce/aggrava diverse complicanze della cirrosi, porta ad un aumento significativo della morbilità, della mortalità e dei costi economici. Pertanto, mediante la creazione di un protocollo gold standard per il rilevamento della disfunzione cardiaca precoce, i ricercatori saranno in grado di identificare i pazienti cirrotici a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca.

Gli investigatori ritengono che l'identificazione precoce della disfunzione cardiaca sia un problema di salute di grande interesse. Nuovi parametri immaginari e di laboratorio potrebbero essere essenziali per identificare i pazienti a rischio e per trovare strategie di trattamento in questi pazienti. Questo potrebbe generare nuovi progetti di ricerca nel campo della cura, che ora è un campo incontaminato.

La nostra proposta creerà conoscenza in campo medico e genererà importanti risultati scientifici, competitivi a livello nazionale e internazionale. Potrebbe definire i meccanismi della disfunzione cardiaca indotta dalla cirrosi e descrivere un nuovo tipo di interazione arteriosa-ventricolare.

Inoltre, potrebbe essere in grado di introdurre nella pratica clinica una valutazione "gold standard" per i pazienti a rischio di sviluppare disfunzione cardiaca, portando di conseguenza ad un'ottimizzazione della terapia. Pertanto, i risultati del progetto potrebbero essere applicativi anche a fini sociali ed economici.