Subkliniczna dysfunkcja mięśnia sercowego u pacjentów z marskością wątroby (CIRRHECHO)

Kontekst naukowy i motywacja:

Marskość jest końcowym etapem przewlekłego uszkodzenia wątroby. Szacuje się, że częstość występowania jest bardzo wysoka w Rumunii, ponad 1000/100 000 mieszkańców, przy śmiertelności 10-letniej na poziomie 34-66%. Tendencje wzrostowe śmiertelności obserwuje się w kilku krajach, w tym w Rumunii, która charakteryzowała się wyjątkowo wysokimi wskaźnikami umieralności. Koszt pod względem kosztów szpitala i utraconej produktywności jest wysoki. Dlatego marskość wątroby stanowi poważny problem zdrowia publicznego w Rumunii.

Wiadomo, że marskość wątroby jest związana z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. Sugeruje się, że te nieprawidłowości wywołują/nasilają kilka powikłań marskości wątroby, a także zwiększają śmiertelność pooperacyjną po poważnej operacji lub przeszczepie wątroby. Nieliczne badania udokumentowały istnienie krążenia hiperdynamicznego, ze zwiększoną pojemnością minutową serca i zmniejszonym ogólnoustrojowym oporem naczyniowym. Pomimo tego krążenia hiperkinetycznego, niektórzy pacjenci mają nieprawidłową czynność komór, która jest zdemaskowana przez stres fizjologiczny/farmakologiczny.

Istnieje niewiele badań dotyczących funkcji serca w marskości wątroby, chociaż zaburzenia funkcji skurczowej stwierdzone w marskości bezalkoholowej na modelach zwierzęcych sugerują, że jest to niezależne od spożycia alkoholu. Kwestie te komplikuje fakt, że spożywanie alkoholu jest jedną z najczęstszych przyczyn zarówno marskości wątroby, jak i kardiomiopatii. Istnieją powody, by sądzić, że marskość jako taka może być związana z subtelnymi dysfunkcjami skurczowymi. Po pierwsze, hiperkinetyczne zmiany krążenia mogą wywołać niewydolność serca o dużej pojemności minutowej, przypominającą przewlekłe przeciążenie objętościowe serca. Po drugie, marskość jest związana z wysokimi poziomami katecholamin w surowicy, a długotrwała ekspozycja na podwyższone katecholaminy powoduje kardiomiopatię. Po trzecie, seria sekcji zwłok pacjentów z alkoholową / niealkoholową marskością wątroby wykazuje podobne wyniki patologiczne serca: rozlane zwłóknienie, obrzęk podwsierdziowy, wakuolizację jądrową i cytoplazmatyczną.

Pomimo zwiększonej pojemności minutowej serca, komorowe odpowiedzi inotropowe i chronotropowe na bodźce są stępione, co jest stanem znanym jako „kardiomiopatia marskości”. Należą do nich dysfunkcja skurczowa i rozkurczowa, zmiany elektrofizjologiczne i zmiany strukturalne. Nie ma jasnej, konsensusowej definicji tego warunku. Czynność serca oceniano za pomocą klasycznej echokardiografii, 2D i kolorowego/spektralnego Dopplera: wymiary serca, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF), czasy skurczowe i rozkurczowe. Wszystkie te zmiany zależą od warunków obciążenia, a marskość charakteryzuje się znaczną zmiennością warunków obciążenia wstępnego. Jednak te konwencjonalne pomiary pozwalają jedynie na późną diagnozę dysfunkcji serca, która może być już nieodwracalna.

Ponadto dysfunkcja serca bardzo często ma przebieg subkliniczny i może ujawnić się już we wczesnych stadiach (nawet w przewlekłym zapaleniu wątroby). W związku z tym wczesne rozpoznanie subklinicznej dysfunkcji serca ma zasadnicze znaczenie w leczeniu takich pacjentów. Nie ma badania mającego na celu oszacowanie wewnętrznych właściwości mięśnia sercowego w marskości wątroby. Tissue Doppler Imaging (TDI) i echokardiografia śledząca plamki (STE) mogą być bardzo przydatne w tej dziedzinie i to jest główny punkt projektu.

W marskości różne substancje humoralne dostają się bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego. Następujące czynniki są zaangażowane jako możliwe mediatory dysfunkcji serca i zmian naczyniowych: zwiększona produkcja NO i CO, endokannabinoidy, TNF-α, IL-1, IL-6. Zwiększona produkcja NO jest głównym czynnikiem zaangażowanym w rozszerzenie naczyń obwodowych w marskości wątroby.

Podsumowując, upośledzona czynność serca w połączeniu ze zwiększoną funkcją naczyniową może być modelem dla pacjentów z marskością wątroby. Ten typ interakcji komorowo-tętniczej nigdy nie został opisany. To może być drugi ważny punkt naszych badań.

Nierozwiązane pytania: Konsensusowe kryteria definicji, specyficzne testy diagnostyczne, dokładna częstość występowania tego zespołu i odpowiednie strategie postępowania to wszystkie nierozwiązane kwestie. Do tej pory nie ma jednego testu diagnostycznego, który mógłby zidentyfikować pacjentów z marskością wątroby i dysfunkcją serca. Poziom peptydu natriuretycznego (proBNP) jest podwyższony z powodu zwiększonego uwalniania z serca, a nie z powodu upośledzonej ekstrakcji wątrobowej. Podobnie zgłoszono podwyższoną troponinę I. Dokładna rola tych markerów w diagnostyce kardiomiopatii marskości pozostaje do wyjaśnienia. Zamierzamy przeanalizować wszystkie te markery, aby opisać istnienie stanu prozapalnego, upośledzenia stresu oksydacyjnego oraz obecności zwłóknienia mięśnia sercowego. Związek między tymi markerami a różnymi parametrami dysfunkcji serca zostanie również opisany w naszym badaniu po raz pierwszy. Optymalne postępowanie w kardiomiopatii marskości wątroby nie zostało ustalone, ponieważ obecnie nie ma „złotego standardu” kryteriów diagnostycznych ani specyficznych metod leczenia. Uważamy, że nasze badania mogą poczynić postępy w tej dziedzinie.

Cele.

Głównym celem jest wykrycie za pomocą nowych metod echokardiograficznych wczesnej dysfunkcji serca u pacjentów z marskością wątroby oraz określenie przydatności różnych biomarkerów w diagnostyce tego schorzenia. Informacje te zostaną połączone z danymi dotyczącymi funkcji śródbłonka, w celu opisania nowego typu interakcji komorowo-tętniczej (wewnętrzna dysfunkcja mięśnia sercowego - zwiększona funkcja naczyniowa).

Główne cele:

1. stworzenie złotego standardu protokołu wczesnej diagnostyki dysfunkcji serca z wykorzystaniem nowych metod echokardiograficznych, a tym samym identyfikacja pacjentów z marskością wątroby zagrożonych rozwojem niewydolności serca;
2. porównanie wpływu alkoholowej i niealkoholowej marskości wątroby na czynność serca i naczyń;
3. ocena chronologii nieprawidłowości kardiologicznych;
4. określenie rodzaju interakcji komorowo-tętniczej u tych pacjentów;
5. analiza różnych mechanizmów zaangażowanych w dysfunkcję serca, markerów biologicznych (mózgowy peptyd natriuretyczny, troponiny, markery stanu zapalnego, zwłóknienia serca, stresu oksydacyjnego);
6. skorelowanie ciężkości choroby wątroby (w skali Childa-Pugha) z różnymi parametrami dysfunkcji serca i markerami biologicznymi;
7. zbadanie implikacji niektórych zaburzeń genetycznych w występowaniu dysfunkcji serca u naszych pacjentów;
8. wygenerować nowe badania, wykorzystując echokardiografię obciążeniową u pacjentów z marskością wątroby w celu wykrycia wywołanej stresem subtelnej dysfunkcji serca, która może nie występować w spoczynku;
9. stworzenie nowych możliwości badań nad strategiami leczenia pacjentów z marskością wątroby i wtórną dysfunkcją serca.

Metody. Wszyscy pacjenci i osoby zdrowe będą oceniane przez:

1. Dane ogólne: wiek, płeć, IMC, ciśnienie krwi, tętno, czynniki ryzyka sercowego, stopień zaawansowania klinicznego marskości wątroby, punktacja Child-Pugh, data rozpoznania i powikłań, wcześniejsze badania.
2. Elektrokardiogram (12 odprowadzeń) i rutynowe pobieranie krwi.
3. Specyficzne biomarkery: proBNP, troponina, włóknienie mięśnia sercowego (zakładki krzyżowe β i terminal aminowy prokolagenu typu 1) oraz markery stanu zapalnego (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFα); stres oksydacyjny: karbonyl w białkach osocza i zdolność antyoksydacyjna osocza.

4. Kompleksowa Echokardiografia: Aparat VIVID 9 GE z dedykowanym oprogramowaniem ECHOPAC BT11:

   Konwencjonalna echokardiografia:

   • Parametry strukturalne: grubość ścian serca; średnice i objętości jam serca, aorty i tętnicy płucnej; masa lewej komory (LV); naprężenie ściany.
   • Parametry czynnościowe funkcji skurczowej i rozkurczowej: LVEF, frakcja skracająca LV, pojemność minutowa i wskaźnik lewo/prawego serca, wychylenia pierścienia zastawki trójdzielnej i mitralnej; parametry pochodzące z przepływu przezprzesyłowego, przezzastawkowego, aortalnego lub płucnego, różnych czasów i współczynników skurczowego/rozkurczowego (wskaźnik TEI LV/RV, stosunek pre-wyrzutu/wyrzutu itp.).
   • Analiza Q metodą TDI: pomiary przyspieszeń izowolumicznych, prędkości skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego oraz wyprowadzonych czasów, odkształcenia na poziomie podstawnych i środkowych segmentów mięśnia sercowego LV/RV.
   • STE - Metoda ta stanowi alternatywę dla technik takich jak TDI (ang. angle-dependent!!) deformacji mięśnia sercowego (mierzonej jako odkształcenie i szybkość odkształcenia) w kierunku promieniowym, podłużnym i obwodowym, w celu oceny funkcji skurczowej i rozkurczowej LV/RV, Skręt LV oraz funkcja lewego i prawego przedsionka.
   • Echokardiografia 3D - precyzyjna ocena anatomii i objętości komory serca. Analiza 4D umożliwia przetwarzanie końcowe zestawów danych obrazowania wielopłaszczyznowego, wielowymiarowe obrazowanie uzyskiwane w dwupłaszczyznowych i trójpłaszczyznowych projekcjach przymostkowych i wierzchołkowych, a także obsługuje tryby 2D, kolorowe oraz Dopplera tkankowego (w tym obrazowanie z synchronizacją tkanek).
5. Pomiar funkcji śródbłonka, parametrów przebudowy tętnic i sztywności tętnic na poziomie tętnicy szyjnej wspólnej (wskaźniki przebudowy naczyń i sztywności tętnic) oraz na poziomie tętnicy ramiennej (czynność śródbłonka). Ocena zostanie przeprowadzona za pomocą ultrasonografu ALOKA α10, wyposażonego w system „echo-tracking”. W międzyczasie do oceny sprzężenia komorowo-tętniczego zostanie wykorzystane nowe, dedykowane oprogramowanie (analiza intensywności fal). Inny system (Complior) zostanie wykorzystany do pomiaru prędkości fali tętna między dwoma miejscami tętniczymi (szyjno-udową i szyjno-promieniową), jako miara sztywności tętnic.

Znaczenie wniosku:

Śledczy wiedzieli, że marskość wątroby stanowi poważny problem zdrowia publicznego w Rumunii. Ponieważ dysfunkcja serca wywołuje/pogarsza kilka powikłań marskości wątroby, prowadzi to do znacznego wzrostu chorobowości, śmiertelności i kosztów ekonomicznych. W ten sposób, tworząc złoty standard protokołu wykrywania wczesnych dysfunkcji serca, badacze będą w stanie zidentyfikować pacjentów z marskością wątroby, u których występuje ryzyko rozwoju niewydolności serca.

Badacze uważają, że wczesna identyfikacja dysfunkcji serca jest problemem zdrowotnym o dużym znaczeniu. Nowe parametry obrazowe i laboratoryjne mogą być niezbędne do identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka i znalezienia strategii leczenia tych pacjentów. Może to wygenerować nowe projekty badawcze w dziedzinie leczenia, która jest obecnie nietkniętą dziedziną.

Nasza propozycja stworzy wiedzę w dziedzinie medycyny i wygeneruje ważne wyniki naukowe, konkurencyjne w kraju i za granicą. Mogłoby to określić mechanizmy dysfunkcji serca wywołanej marskością wątroby i opisać nowy typ interakcji tętniczo-komorowej.

Ponadto może wprowadzić do praktyki klinicznej „złoty standard” oceny pacjentów zagrożonych dysfunkcją serca, prowadząc w konsekwencji do optymalizacji terapii. W związku z tym wyniki projektu mogą mieć zastosowanie również w celach społecznych i gospodarczych.