1型糖尿病の治療におけるリラグルチド

研究デザインと方法 この研究は、1 型糖尿病患者を対象に実施された前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。 この研究は、バッファローのニューヨーク州立大学に所属するミラード フィルモア病院の WNY の糖尿病 - 内分泌センターで実施されます。

研究集団：持続皮下インスリン注入（CSII、インスリンポンプとも呼ばれる）または1日あたり複数回（4回以上）のインスリン注射による治療を受けている1型糖尿病患者72人が研究に含まれます。 彼らは、それぞれ18人の患者からなる4つのグループに無作為に割り付けられます。 患者は、プラセボまたは毎日 0.6 mg、1.2 mg、または 1.8 mg のリラグルチドに無作為に割り付けられます。 低血糖の可能性と吐き気の副作用を考慮して、すべての患者は 1 日あたり 0.6 mg のリラグルチドで開始されます。 投与量は、毎週 1.2 および 1.8 mg まで滴定されます。 各グループで目標用量が達成されると、増加は行われません。 被験者は、私たち自身の患者、既存のデータベース、および広告から募集されます。 この研究では、次のインスリン製剤が使用されます：インスリンデテミル、グラルギン、アスパルト、グルリシン、およびリスプロ。 被験者は引き続きそれぞれの薬局からインスリンの供給を受けます。

研究デザイン:

スクリーニング日(-14日目):- 各患者は、研究に参加する前に次の手順を完了します。

1. 病歴;
2. 身体検査;
3. インフォームドコンセント。
4. 完全な血球計算、包括的な代謝パネル、Hba1c および脂質プロファイルを測定するためのベースライン ラボ ドロー。 すべてのラボは、午前 10 時前に絶食状態で描画されます。

無作為化訪問（-7日目）

無作為化方法：スクリーニング訪問後、包含および除外基準を満たす被験者は、コンピュータ化された乱数生成プログラム（Microsoft office - Excel）によって番号が割り当てられ、リラグルチド0.6mg（18人の被験者）のいずれかを毎日皮下注射を受けるように無作為化されます)、1.2 mg (18 被験者)、1.8 mg (18 被験者)、またはプラセボ (18 被験者) を 12 週間。 被験者と研究コーディネーターは、治療について盲検化されます。 リラグルチド/プラセボは、ペンキット（Novo Nordisk Pharmaceuticalsから入手）を介して投与されます。 投与量は午前中に投与されます。 治験依頼者は、盲検化された形で治験薬を提供しています。

すべての被験者は、治験薬の投薬および投与について治験スタッフから指導を受け、認定糖尿病教育者から注射技術の指導を受けます。 すべての被験者は、登録栄養士の診察を受け、炭水化物の計算と食事を見直し、カロリーと炭水化物の摂取量を評価します. 被験者は無作為化されますが、研究介入訪問1までプラセボまたはリラグルチド注射を開始しません。

すべての被験者は、各食事の前と2時間後に指先で毛細血管血糖を監視し、研究期間中常にCGMを着用するようにアドバイスされます 被験者は、カロリー摂取量を測定するために食物摂取の日記をつけるように求められます. 研究の全期間中、患者は日記を付けて、低血糖や、吐き気、食欲の変化、その他の経験などの他の厄介な副作用を記録します. 患者は、何らかの問題や望ましくない副作用が発生した場合に、糖尿病センターまたは内分泌学のフェローに直接電話するように指示されます. 低血糖 (血糖値 < 70 mg/dl) または高血糖 (血糖値 > 250 mg/dl) が 2 回以上ある場合は、具体的に電話するように求められます。

研究介入訪問 1 日目 0:- 被験者はこの訪問のために絶食します。 リラグルチド治療前の血糖コントロールを評価するために、過去7日間にフィンガースティックおよびCGMによってモニターされた血糖濃度の記録が取得されます。 彼らは食事負荷試験（後述）を受け、1日あたり0.6 mgの用量でリラグルチドまたはプラセボの注射が開始されます。 A1C が 7.5% 以上の場合、食前インスリンボーラスおよび基礎インスリンの投与量は減らされません。 A1Cが7％以下の場合、被験者は食前インスリンボーラスの用量を25％減少させ、基礎を25％減少させます。 A1Cが7〜7.5％の場合、被験者は食前インスリンボーラスと基礎インスリンの用量を10％減らします。 この削減は、私たちの経験に基づいています (予備データを参照)。 患者から得られたグルコースデータに基づいて、研究者の裁量でインスリン投与量を慎重に調整します。 目標血糖値は食前 90-120mg/dl および 2 時間 PP < 140mg/dl であり、血糖値 < 70mg/dl の発生率は増加しません。 患者は7日後にセンターに戻ります

研究介入訪問 2 日目 7:- 血糖値を確認します。 インスリン投与量は、0日目の訪問で上記の目標に従って血糖コントロールを最適化するために、研究調査員の裁量で調整されます。 患者は、目標用量が 1.2 または 1.8 mg である場合、リラグルチドの用量を 1 日 1.2 mg に増やすようにアドバイスされます。 彼らは7日で戻ってきます。

研究介入来院 3 日目 14:- 血糖値を確認します。 インスリン投与量は、0日目の訪問で上記の目標に従って血糖コントロールを最適化するために、研究調査員の裁量で調整されます。 目標用量が 1.8 mg の患者は用量を増やすようにアドバイスされますが、他の患者は以前の用量を継続します。 彼らは7日で戻ってきます。

研究介入 訪問 4 日 21、訪問 5 日 28:

過去 7 日間の血糖値の記録が収集されます。 インスリン投与量は、0日目の訪問で上記の目標に従って血糖コントロールを最適化するために、研究調査員の裁量で調整されます。

研究介入 訪問 6 日目 42、訪問 7 日 56、訪問 8 日 70:

過去 15 日間の血糖値の記録が収集されます。 インスリン投与量は、0日目の訪問で上記の目標に従って血糖コントロールを最適化するために、研究調査員の裁量で調整されます。

研究介入来院 9 日目 84 被験者はこの来院のために絶食します。 血糖コントロールを評価するために、過去7日間にフィンガースティックまたはCGMによってモニターされた血糖濃度の記録が取得されます。 彼らは食事負荷試験を受ける（後述）。 この訪問の後、被験者は研究から解放されます。

食事負荷試験： - リラグルチドによって誘発される変化を評価するために、リラグルチドの前後（0日目および84日目）に食事負荷試験を実施します。 （以前のいくつかの論文と同様に、910カロリー高脂肪高炭水化物の食事）. アセトアミノフェン (体重 <70 kg の場合は 1000 mg または体重 >70 kg の場合は 1500 mg) を食事の開始時に摂取し、アセトアミノフェンの血中濃度を間隔を置いて測定して、胃排出速度を評価します。 ボーラスインスリンは、個々の被験者のインスリン炭水化物比率と補正係数に基づいて、食事の直前に注射されます。 リラグルチドは、84日目（食事の45分前）にのみ注射されます。 連続血液サンプルは、0、15、30、45、60、90、120、150、180、210、240、および 300 分で取得されます。 15、30、45、90、150、および 210 分でのサンプルは 5 ml になり、0、60、120、180、240、および 300 分でのサンプルは 30 ml になります (総量 = 210 ml)。 血液は、表在前腕静脈に留置された静脈内カニューレから採取されます。

データの安全性と監視:

臨床試験から得られた安全性情報のタイムリーで正確かつ完全な報告と分析は、被験者と研究者を保護するために非常に重要です。

すべての被験者は、リラグルチドのラベル表示の安全性情報を参照され、医薬品の添付文書のコピーが提供されます。 インフォームド コンセントに署名する際に、潜在的な副作用およびさまざまな警告と注意事項について説明します。

甲状腺 C 細胞腫瘍のリスクに関する添付文書の囲み警告からの以下の情報は、すべての参加被験者と詳細に議論されます。ラットとマウスの両方の性別で。 リラグルチドが甲状腺髄様がん（MTC）を含む甲状腺C細胞腫瘍をヒトに引き起こすかどうかは不明であり、臨床研究または非臨床研究によってヒトとの関連性を排除できなかった. リラグルチドは、MTC の既往歴または家族歴のある患者、および多発性内分泌腫瘍症候群 2 型 (MEN 2) の患者には禁忌です。 げっ歯類の調査結果に基づいて、臨床試験中に血清カルシトニンまたは甲状腺超音波によるモニタリングが行われましたが、これにより不要な甲状腺手術の数が増加した可能性があります. 血清カルシトニンまたは甲状腺超音波によるモニタリングが、甲状腺C細胞腫瘍のリスクを軽減するかどうかは不明です。」

さらに、線維肉腫を発症するリスクに関する次の FDA テキストは、すべての参加被験者と議論されます。 3mg/kg/日群の雄で、背部皮膚及び薬物注射に用いる体表である皮下組織に認められた。 これらの線維肉腫は、注射部位付近の薬物の局所濃度が高いことに起因していました。 臨床製剤中のリラグルチド濃度 (6 mg/mL) は、発がん性試験でマウスに 3 mg/kg/日リラグルチドを投与するために使用された製剤中の濃度 (0.6 mg/mL) の 10 倍です。

すべての有害事象（AE）は、来院時または発生時に電話で報告されます。 重大な有害事象（SAE）の定義を満たすものは、SAE フォームを使用して報告する必要があります。 インフォームド コンセントの署名と治験薬の最初の摂取の間に発生した医療事象は、病歴に記録されます。 被験者は任意の AE を自発的に報告するか、一般的で直接的でない質問に応じて報告する必要があります。 被験者が志願した各 AE について、治験責任医師は、付属のガイドラインに従って、症例報告書 (CRF) の AE ページを完成させるために必要なすべての情報を取得します。

重篤度、重症度、研究療法との推定関係に関係なく、すべての AE は、ソース文書および CRF に医学用語を使用して記録されます。 可能な限り、徴候や症状が一般的な病因によるものである場合に診断が下されます (例えば、咳、鼻水、くしゃみ、喉の痛み、頭のうっ血は「上気道感染症」として報告する必要があります)。 治験責任医師は、有害事象と研究療法との関係に関する意見を CRF に記録します。 有害事象の管理に必要なすべての措置は、ソース文書に記録され、スポンサーの指示に従って報告されます。