Лираглутид в лечении сахарного диабета 1 типа

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование будет проспективным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, проводимым на диабетиках 1 типа. Исследование будет проводиться в диабето-эндокринологическом центре WNY в больнице Милларда Филлмора, входящей в состав Государственного университета Нью-Йорка в Буффало.

Исследуемая популяция: в исследование будут включены семьдесят два пациента с диабетом 1 типа, получающие либо непрерывную подкожную инфузию инсулина (НПИИ; также известную как инсулиновая помпа), либо многократные (четыре или более) инъекции инсулина в день. Они будут рандомизированы на 4 группы по 18 пациентов в каждой. Пациенты будут рандомизированы для получения плацебо или 0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг лираглутида ежедневно. Ввиду возможности развития гипогликемии и побочного эффекта в виде тошноты всем пациентам будет назначаться лираглутид в дозе 0,6 мг в сутки. Затем доза будет титроваться до 1,2 и 1,8 мг еженедельно. После достижения целевой дозы в каждой группе увеличение не производится. Субъекты будут набраны из наших собственных пациентов, нашей существующей базы данных и из рекламы. В исследовании будут использованы следующие препараты инсулина: инсулин детемир, гларгин, аспарт, глулизин и лизпро. Субъекты будут продолжать получать запасы инсулина в соответствующих аптеках.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

День скрининга (день -14): - Перед участием в исследовании каждый пациент должен пройти следующие процедуры.

1. История болезни;
2. Медицинский осмотр;
3. Информированное согласие.
4. Базовый лабораторный анализ для измерения Полный анализ крови, комплексная метаболическая панель, Hba1c и профиль липидов. Все анализы будут взяты натощак утром до 10:00.

Визит для рандомизации (день -7)

Метод рандомизации: после визита для скрининга субъектам, отвечающим критериям включения и исключения, будет присвоен номер с помощью компьютеризированной программы генерации случайных чисел (Microsoft office - Excel) и рандомизированы для получения ежедневной подкожной инъекции лираглутида 0,6 мг (18 субъектов). ), 1,2 мг (18 субъектов), 1,8 мг (18 субъектов) или плацебо (18 субъектов) в течение 12 недель. Субъекты и координаторы исследования не будут осведомлены о лечении. Лираглутид/плацебо будет вводиться с помощью набора шприц-ручек (полученного от Novo Nordisk Pharmaceuticals). Дозу вводят утром. Спонсор предоставляет исследуемый препарат в слепой форме.

Все субъекты будут проинструктированы исследовательским персоналом по дозировке и введению исследуемого препарата и будут осмотрены сертифицированным инструктором по диабету для обучения технике инъекций. Все испытуемые также будут осмотрены зарегистрированным диетологом, который проверит их подсчет углеводов и диету, а также проведет оценку их потребления калорий и углеводов. Субъекты будут рандомизированы, но им не будут начинать инъекции плацебо или лираглутида до визита 1 в рамках исследовательского вмешательства.

Всем испытуемым будет рекомендовано контролировать уровень глюкозы в капиллярной крови с помощью пальца до и через 2 часа после каждого приема пищи, а также постоянно носить CGM на протяжении всего исследования. Субъектам будет предложено вести дневник приема пищи для измерения потребления калорий. . На протяжении всего исследования пациенты будут вести дневник, чтобы записывать любую гипогликемию и другие неблагоприятные побочные эффекты, такие как тошнота, изменения аппетита и другие переживания. Пациенты будут проинструктированы звонить в Диабетический центр или эндокринологу напрямую в случае возникновения каких-либо проблем или неблагоприятных побочных эффектов. Их специально попросят позвонить, если у них более одного раза наблюдается гипогликемия (сахар в крови <70 мг/дл) или гипергликемия (сахар в крови >250 мг/дл).

Учебное вмешательство Визит 1 день 0:- Субъекты придут натощак во время этого визита. Перед началом лечения лираглутидом будут получены записи о концентрации глюкозы в крови, контролируемой с помощью взятия пробы из пальца и CGM за предыдущие 7 дней, для оценки их гликемического контроля. Они пройдут тест с приемом пищи (описан ниже), после чего будут начаты инъекции лираглутида или плацебо в дозе 0,6 мг в день. Доза болюсов инсулина перед приемом пищи и базального инсулина не будет снижена, если A1C больше или равен 7,5%. Субъекты будут уменьшать дозу болюсов инсулина перед приемом пищи на 25% и базальных на 25%, если их A1C меньше или равен 7%. Субъекты уменьшат дозу болюсов инсулина перед приемом пищи и базального инсулина на 10%, если A1C находится между 7 и ± 7,5%. Это сокращение основано на нашем опыте (см. предварительные данные). Тщательная корректировка доз инсулина будет производиться по усмотрению исследователей на основе данных об уровне глюкозы, полученных от пациентов. Целевой уровень глюкозы в крови будет препрандиальным 90-120 мг/дл и 2-часовым ПП < 140 мг/дл, без увеличения частоты возникновения уровня глюкозы в крови < 70 мг/дл. Пациенты вернутся в центр через 7 дней

Исследовательское вмешательство Визит 2, день 7: Будут проверяться концентрации глюкозы в крови. Доза инсулина будет скорректирована по усмотрению исследователя для оптимизации контроля уровня сахара в крови в соответствии с указанными выше целевыми показателями при посещении в день 0. Пациентам будет рекомендовано увеличить дозу лираглутида до 1,2 мг в сутки тем, у кого целевая доза составляет 1,2 или 1,8 мг. Они вернутся через 7 дней.

Исследовательское вмешательство Визит 3, день 14: Будут проверяться концентрации глюкозы в крови. Доза инсулина будет скорректирована по усмотрению исследователя для оптимизации контроля уровня сахара в крови в соответствии с указанными выше целевыми показателями при посещении в день 0. Пациентам с целевой дозой 1,8 мг будет рекомендовано увеличить дозу, в то время как другие продолжат принимать предыдущую дозу. Они вернутся через 7 дней.

Исследовательское вмешательство Визит 4, день 21, визит 5, день 28:

Будут собраны записи концентрации глюкозы в крови за последние 7 дней. Доза инсулина будет скорректирована по усмотрению исследователя для оптимизации контроля уровня сахара в крови в соответствии с указанными выше целевыми показателями при посещении в день 0.

Исследовательское вмешательство Визит 6, день 42, визит 7, день 56, визит 8, день 70:

Будут собраны записи концентрации глюкозы в крови за последние 15 дней. Доза инсулина будет скорректирована по усмотрению исследователя для оптимизации контроля уровня сахара в крови в соответствии с указанными выше целевыми показателями при посещении в день 0.

Исследование Визит с вмешательством 9 день 84 Субъекты придут на этот визит натощак. Для оценки их гликемического контроля будут получены записи о концентрации глюкозы в крови, контролируемой с помощью взятия пробы из пальца или CGM за предыдущие 7 дней. Они пройдут тест на прием пищи (описан ниже). После этого визита субъекты будут выписаны из исследования.

Проба с приемом пищи: Для оценки изменений, вызванных лираглутидом, до и после лираглутида (день 0 и день 84) будет проводиться провокация с приемом пищи. (910 калорий с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов, как в нескольких наших предыдущих статьях). Ацетаминофен (1000 мг для массы тела <70 кг или 1500 мг для массы тела >70 кг) будет приниматься внутрь в начале еды, а уровни ацетаминофена в крови будут определяться через определенные промежутки времени для оценки скорости опорожнения желудка. Болюсный инсулин будет вводиться непосредственно перед едой в зависимости от соотношения инсулин-углеводы и поправочного коэффициента для каждого отдельного субъекта. Лираглутид будет вводиться только на 84-й день (за 45 мин до еды). Последовательные образцы крови будут получены через 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 и 300 мин. Образцы на 15, 30, 45, 90, 150 и 210 мин будут составлять 5 мл, а на 0, 60, 120, 180, 240 и 300 мин - 30 мл (общий объем = 210 мл). Кровь будет собираться из постоянной внутривенной канюли в поверхностной вене предплечья.

Безопасность данных и мониторинг:

Своевременная, точная и полная отчетность и анализ информации о безопасности, полученной в ходе клинических испытаний, имеют решающее значение для защиты субъектов и исследователей.

Всем субъектам будет направлена ​​информация о безопасности на этикетке лираглутида, и им будет предоставлена ​​копия вкладыша в упаковку лекарства. Обсуждение потенциальных побочных эффектов и различных предупреждений и мер предосторожности будет происходить во время подписания информированного согласия.

Следующая информация из предостережения в рамке в листке-вкладыше относительно риска возникновения опухолей щитовидной железы из С-клеток будет подробно обсуждаться со всеми участвующими субъектами: «Лираглутид вызывает дозозависимые и зависящие от продолжительности лечения опухоли С-клеток щитовидной железы при клинически значимых воздействиях. у обоих полов крыс и мышей. Неизвестно, вызывает ли лираглутид опухоли щитовидной железы из С-клеток, включая медуллярную карциному щитовидной железы (МРЩЖ), у людей, поскольку клинические или доклинические исследования не могли исключить влияние на человека. Лираглутид противопоказан пациентам с МРЩЖ в личном или семейном анамнезе и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2). На основании данных, полученных на грызунах, во время клинических испытаний проводился мониторинг сывороточного кальцитонина или УЗИ щитовидной железы, но это могло увеличить количество ненужных операций на щитовидной железе. Неизвестно, снизит ли мониторинг сывороточного кальцитонина или ультразвуковое исследование щитовидной железы риск возникновения у человека С-клеточных опухолей щитовидной железы».

Кроме того, следующий текст FDA, касающийся риска развития фибросарком, будет обсуждаться со всеми участвующими субъектами: «В 2-летнем исследовании канцерогенности повторных подкожных доз лираглутида, вводившегося один раз в день мышам CD-1, связанное с лечением увеличение числа фибросарком был замечен на коже спины и подкожной клетчатке, поверхности тела, используемой для инъекции препарата, у самцов в группе, получавшей 3 мг/кг/день. Эти фибросаркомы были связаны с высокой локальной концентрацией препарата вблизи места инъекции. Концентрация лираглутида в клиническом препарате (6 мг/мл) в 10 раз выше, чем концентрация в препарате, используемом для введения 3 мг/кг/день лираглутида мышам в исследовании канцерогенности (0,6 мг/мл)».

Обо всех нежелательных явлениях (НЯ) будет сообщено во время визита или по телефону, когда это произойдет. О тех, кто соответствует определению серьезных нежелательных явлений (СНЯ), необходимо сообщать с использованием формы СНЯ. Медицинские события, которые происходят между подписанием информированного согласия и первым приемом исследуемого препарата, будут задокументированы в истории болезни. Субъекты должны добровольно сообщать о любых НЯ или в ответ на общий ненаправленный вопрос. Для каждого НЯ, добровольно вызванного субъектом, исследователь получит всю информацию, необходимую для заполнения страницы НЯ формы отчета о болезни (CRF) в соответствии с прилагаемыми к ней инструкциями.

Все НЯ, независимо от серьезности, серьезности или предполагаемой связи с исследуемой терапией, будут зарегистрированы с использованием медицинской терминологии в исходном документе и в ИРК. По возможности диагноз ставится, когда признаки и симптомы обусловлены общей этиологией (например, кашель, насморк, чихание, боль в горле и заложенность головы следует регистрировать как «инфекцию верхних дыхательных путей»). Исследователи записывают в CRF свое мнение относительно связи НЯ с исследуемой терапией. Все меры, необходимые для лечения НЯ, будут зарегистрированы в исходном документе и представлены в соответствии с инструкциями спонсора.