Liraglutid bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN Diese Untersuchung wird eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie sein, die an Typ-1-Diabetikern durchgeführt wird. Die Studie wird am Diabetes - Endocrinology Center of WNY am Millard Fillmore Hospital durchgeführt, das der State University of New York at Buffalo angegliedert ist.

Studienpopulation: Zweiundsiebzig Patienten mit Typ-1-Diabetes, die entweder mit kontinuierlicher subkutaner Insulininfusion (CSII; auch bekannt als Insulinpumpe) oder mit mehreren (vier oder mehr) Insulininjektionen pro Tag behandelt werden, werden in die Studie aufgenommen. Sie werden in 4 Gruppen zu je 18 Patienten randomisiert. Die Patienten werden auf Placebo oder 0,6 mg, 1,2 mg oder 1,8 mg Liraglutid täglich randomisiert. Angesichts der Möglichkeit einer Hypoglykämie und der Nebenwirkung Übelkeit wird bei allen Patienten mit 0,6 mg Liraglutid pro Tag begonnen. Die Dosis wird dann wöchentlich auf 1,2 und 1,8 mg titriert. Sobald die Zieldosis in jeder Gruppe erreicht wurde, werden keine Erhöhungen mehr vorgenommen. Die Probanden werden aus unseren eigenen Patienten, unserer bestehenden Datenbank und aus Anzeigen rekrutiert. In der Studie werden folgende Insulinpräparate verwendet: Insulin Detemir, Glargin, Aspart, Glulisin und Lispro. Die Probanden werden ihre Insulinvorräte weiterhin von ihren jeweiligen Apotheken beziehen.

STUDIENDESIGN:

Screening-Tag (Tag -14): Jeder Patient muss vor der Teilnahme an der Studie die folgenden Verfahren durchlaufen haben.

1. Krankengeschichte;
2. Körperliche Untersuchung;
3. Einverständniserklärung.
4. Baseline-Laborentnahme zur Messung Vollständiges Blutbild, umfassendes Stoffwechselpanel, Hba1c- und Lipidprofil. Alle Labore werden morgens vor 10 Uhr im nüchternen Zustand gezogen.

Randomisierungsbesuch (Tag -7)

Randomisierungsmethode: Nach dem Screening-Besuch wird den Probanden, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, durch ein computergestütztes Zufallszahlengenerierungsprogramm (Microsoft Office – Excel) eine Nummer zugewiesen und randomisiert, um täglich eine subkutane Injektion von entweder 0,6 mg Liraglutid zu erhalten (18 Probanden ), 1,2 mg (18 Probanden), 1,8 mg (18 Probanden) oder Placebo (18 Probanden) für 12 Wochen. Die Probanden und die Studienkoordinatoren werden gegenüber der Behandlung verblindet. Das Liraglutid/Placebo wird über ein Pen-Kit (erhältlich von Novo Nordisk Pharmaceuticals) verabreicht. Die Dosis wird morgens verabreicht. Der Sponsor stellt die Studienmedikation in verblindeter Form zur Verfügung.

Alle Probanden werden vom Studienpersonal in die Dosierung und Verabreichung der Studienmedikation eingewiesen und von einem zertifizierten Diabetes-Ausbilder zur Einweisung in die Injektionstechnik besucht. Alle Probanden werden auch von einem registrierten Ernährungsberater untersucht, der ihre Kohlenhydratzählung und Ernährung überprüft und eine Bewertung ihrer Kalorien- und Kohlenhydrataufnahme vornimmt. Die Probanden werden randomisiert, beginnen jedoch nicht mit der Placebo- oder Liraglutid-Injektion bis zum Studieninterventionsbesuch 1.

Allen Probanden wird geraten, ihren kapillaren Blutzucker vor und 2 Stunden nach jeder Mahlzeit per Fingerbeere zu überwachen und ihr CGM für die Dauer der Studie ständig zu tragen. Die Probanden werden gebeten, ein Tagebuch über ihre Nahrungsaufnahme zu führen, um ihre Kalorienaufnahme zu messen . Während der gesamten Dauer der Studie führen die Patienten ein Tagebuch, um etwaige Hypoglykämien und andere unerwünschte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Appetitveränderungen und andere Erfahrungen festzuhalten. Die Patienten werden angewiesen, im Falle von Problemen oder unerwünschten Nebenwirkungen direkt das Diabeteszentrum oder einen Endokrinologen anzurufen. Sie werden ausdrücklich gebeten, anzurufen, wenn sie mehr als einmal unter Hypoglykämie (Blutzucker < 70 mg/dl) oder Hyperglykämie (Blutzucker > 250 mg/dl) leiden.

Studieninterventionsbesuch 1 Tag 0:- Die Probanden kommen nüchtern zu diesem Besuch. Es werden Aufzeichnungen über die per Fingerbeere und CGM überwachten Blutzuckerkonzentrationen der letzten 7 Tage erstellt, um ihre glykämische Kontrolle vor der Behandlung mit Liraglutid zu beurteilen. Sie werden einem Provokationstest mit Mahlzeiten unterzogen (unten beschrieben), dann wird mit Liraglutid- oder Placebo-Injektionen in einer Dosis von 0,6 mg pro Tag begonnen. Die Dosis der präprandialen Insulinboli und des Basalinsulins wird nicht reduziert, wenn A1C größer oder gleich 7,5 % ist. Die Probanden verringern die Dosis der präprandialen Insulinboli um 25 % und die Basaldosis um 25 %, wenn ihr HbA1c kleiner oder gleich 7 % ist. Die Probanden verringern die Dosis der präprandialen Insulinboli und des Basalinsulins um 10 %, wenn der A1C-Wert zwischen 7 und &7,5 % liegt. Diese Reduzierung basiert auf unseren Erfahrungen (siehe vorläufige Daten). Die Insulindosen werden nach Ermessen der Prüfärzte auf der Grundlage der von den Patienten erhaltenen Glukosedaten sorgfältig angepasst. Der Ziel-Blutzucker wird präprandial 90–120 mg/dl und 2 Stunden PP < 140 mg/dl betragen, ohne dass das Auftreten von Blutzucker < 70 mg/dl erhöht wird. Die Patienten kehren nach 7 Tagen ins Zentrum zurück

Studieninterventionsbesuch 2, Tag 7: – Die Blutzuckerkonzentrationen werden überprüft. Die Insulindosis wird nach Ermessen des Prüfarztes der Studie angepasst, um die Blutzuckerkontrolle gemäß den oben genannten Zielen am Tag 0 des Besuchs zu optimieren. Den Patienten wird geraten, die Liraglutid-Dosis auf 1,2 mg pro Tag zu erhöhen, wenn die Zieldosis 1,2 oder 1,8 mg beträgt. Sie werden in 7 Tagen zurückkehren.

Studieninterventionsbesuch 3, Tag 14: – Die Blutzuckerkonzentrationen werden überprüft. Die Insulindosis wird nach Ermessen des Prüfarztes der Studie angepasst, um die Blutzuckerkontrolle gemäß den oben genannten Zielen am Tag 0 des Besuchs zu optimieren. Patienten mit einer Zieldosis von 1,8 mg wird geraten, die Dosis zu erhöhen, während andere mit ihrer vorherigen Dosis fortfahren. Sie werden in 7 Tagen zurückkehren.

Studienintervention Besuch 4 Tag 21, Besuch 5 Tag 28:

Aufzeichnungen der Blutzuckerkonzentrationen der letzten 7 Tage werden gesammelt. Die Insulindosis wird nach Ermessen des Prüfarztes der Studie angepasst, um die Blutzuckerkontrolle gemäß den oben genannten Zielen am Tag 0 des Besuchs zu optimieren.

Studienintervention Besuch 6 Tag 42, Besuch 7 Tag 56, Besuch 8 Tag 70:

Aufzeichnungen der Blutzuckerkonzentrationen der letzten 15 Tage werden gesammelt. Die Insulindosis wird nach Ermessen des Prüfarztes der Studie angepasst, um die Blutzuckerkontrolle gemäß den oben genannten Zielen am Tag 0 des Besuchs zu optimieren.

Untersuchungsinterventionsbesuch Tag 9 84 Die Probanden kommen nüchtern zu diesem Besuch. Zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle werden Aufzeichnungen über die per Fingerbeere oder CGM überwachten Blutzuckerkonzentrationen der letzten 7 Tage erstellt. Sie werden einem Mahlzeit-Herausforderungstest unterzogen (unten beschrieben). Nach diesem Besuch werden die Probanden aus der Studie entlassen.

Mahlzeit-Challenge-Test: Um die durch Liraglutid induzierten Veränderungen zu beurteilen, wird vor und nach Liraglutid (Tag 0 und Tag 84) eine Mahlzeit-Challenge durchgeführt. (910 Kalorien, fettreiche, kohlenhydratreiche Mahlzeit wie in mehreren unserer früheren Artikel). Paracetamol (1000 mg bei einem Körpergewicht < 70 kg oder 1500 mg bei einem Körpergewicht > 70 kg) wird zu Beginn der Mahlzeit eingenommen, und die Blutspiegel von Paracetamol werden in Abständen zur Beurteilung der Geschwindigkeit der Magenentleerung bestimmt. Bolusinsulin wird unmittelbar vor der Mahlzeit basierend auf dem Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis und dem Korrekturfaktor für jeden einzelnen Probanden injiziert. Liraglutid wird nur an Tag 84 (45 min vor der Mahlzeit) injiziert. Aufeinanderfolgende Blutproben werden bei 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 und 300 Minuten entnommen. Die Proben bei 15, 30, 45, 90, 150 und 210 min betragen 5 ml, während die bei 0, 60, 120, 180, 240 und 300 min 30 ml betragen (Gesamtvolumen = 210 ml). Blut wird aus einer intravenösen Verweilkanüle in einer oberflächlichen Unterarmvene entnommen.

Datensicherheit und Überwachung:

Zeitnahe, genaue und vollständige Berichterstattung und Analyse von Sicherheitsinformationen aus klinischen Studien sind für den Schutz von Probanden und Prüfärzten von entscheidender Bedeutung.

Alle Probanden werden auf die Sicherheitsinformationen auf dem Etikett von Liraglutid verwiesen und erhalten eine Kopie der Packungsbeilage des Medikaments. Die Erörterung der möglichen Nebenwirkungen und der verschiedenen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen findet zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung statt.

Die folgende Information aus dem umrahmten Warnhinweis in der Packungsbeilage bezüglich des Risikos von Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren wird ausführlich mit allen teilnehmenden Probanden besprochen: „Liraglutid verursacht dosisabhängige und behandlungsdauerabhängige Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren bei klinisch relevanten Expositionen bei beiden Geschlechtern von Ratten und Mäusen. Es ist nicht bekannt, ob Liraglutid beim Menschen Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren, einschließlich medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), verursacht, da eine Relevanz für den Menschen durch klinische oder präklinische Studien nicht ausgeschlossen werden konnte. Liraglutid ist kontraindiziert bei Patienten mit MTC in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte und bei Patienten mit multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN 2). Basierend auf den Ergebnissen bei Nagetieren wurde während klinischer Studien eine Überwachung mit Serum-Calcitonin oder Schilddrüsen-Ultraschall durchgeführt, aber dies könnte die Anzahl unnötiger Schilddrüsenoperationen erhöht haben. Es ist nicht bekannt, ob die Überwachung mit Serum-Calcitonin oder Schilddrüsen-Ultraschall das menschliche Risiko für Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren mindern wird."

Darüber hinaus wird der folgende FDA-Text zum Risiko der Entwicklung von Fibrosarkomen mit allen teilnehmenden Probanden diskutiert: „In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit wiederholter subkutaner Dosis von Liraglutid, das einmal täglich in CD-1-Mäuse injiziert wurde, eine behandlungsbedingte Zunahme von Fibrosarkomen wurde auf der dorsalen Haut und Subkutis, der Körperoberfläche, die für die Arzneimittelinjektion verwendet wird, bei Männern in der Gruppe mit 3 mg/kg/Tag gesehen. Diese Fibrosarkome wurden der hohen lokalen Wirkstoffkonzentration nahe der Injektionsstelle zugeschrieben. Die Liraglutid-Konzentration in der klinischen Formulierung (6 mg/ml) ist zehnmal höher als die Konzentration in der Formulierung, die verwendet wurde, um 3 mg/kg/Tag Liraglutid an Mäuse in der Karzinogenitätsstudie zu verabreichen (0,6 mg/ml)“.

Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) werden zum Zeitpunkt des Besuchs oder telefonisch gemeldet, wenn sie auftreten. Diejenigen, die die Definition von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) erfüllen, müssen unter Verwendung des SAE-Formulars gemeldet werden. Medizinische Ereignisse, die zwischen der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und der ersten Einnahme des Studienmedikaments auftreten, werden in der Krankengeschichte dokumentiert. Die Probanden sollten alle UEs freiwillig oder als Antwort auf allgemeine, nicht gerichtete Fragen melden. Für jede UE, die der Proband freiwillig gemeldet hat, erhält der Prüfer alle Informationen, die zum Ausfüllen der UE-Seite des Fallberichtsformulars (CRF) gemäß den beigefügten Richtlinien erforderlich sind.

Alle UE werden unabhängig von Schweregrad, Schweregrad oder vermutetem Zusammenhang mit der Studientherapie unter Verwendung medizinischer Terminologie im Quelldokument und im CRF aufgezeichnet. Wann immer möglich, werden Diagnosen gestellt, wenn Anzeichen und Symptome auf eine gemeinsame Ätiologie zurückzuführen sind (z. B. Husten, laufende Nase, Niesen, Halsschmerzen und Kopfverstopfung sollten als „Infektion der oberen Atemwege“ gemeldet werden). Die Prüfer werden ihre Meinung bezüglich der Beziehung des UE zur Studientherapie auf dem CRF festhalten. Alle für das AE-Management erforderlichen Maßnahmen werden im Quelldokument aufgezeichnet und gemäß den Anweisungen des Sponsors berichtet.