Liraglutyd w leczeniu cukrzycy typu 1

PROJEKT BADAŃ I METODY Niniejsze badanie będzie prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym z udziałem chorych na cukrzycę typu 1. Badanie zostanie przeprowadzone w Diabetes - Endocrinology Center of WNY w Millard Fillmore Hospital, stowarzyszonym z State University of New York w Buffalo.

Populacja badana: Do badania zostanie włączonych siedemdziesięciu dwóch pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny (CSII; znany również jako pompa insulinowa) lub wielokrotnymi (cztery lub więcej) wstrzyknięciami insuliny dziennie. Zostaną losowo podzieleni na 4 grupy po 18 pacjentów w każdej. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub liraglutyd w dawce 0,6 mg, 1,2 mg lub 1,8 mg na dobę. Ze względu na możliwość wystąpienia hipoglikemii i działania niepożądanego w postaci nudności wszystkim pacjentom rozpocznie się podawanie liraglutydu w dawce 0,6 mg na dobę. Dawka będzie następnie zwiększana do 1,2 i 1,8 mg co tydzień. Po osiągnięciu dawki docelowej w każdej grupie nie nastąpi zwiększenie dawki. Pacjenci będą rekrutowani spośród naszych własnych pacjentów, naszej istniejącej bazy danych oraz z ogłoszeń. W badaniu zostaną wykorzystane następujące preparaty insuliny: insulina detemir, glargine, aspart, glulisine i lispro. Pacjenci będą nadal otrzymywać zapasy insuliny z odpowiednich aptek.

PROJEKT BADANIA:

Dzień badania przesiewowego (dzień -14): Każdy pacjent przed przystąpieniem do badania przejdzie następujące procedury.

1. Historia medyczna;
2. Fizyczny egzamin;
3. Świadoma zgoda.
4. Podstawowe losowanie laboratoryjne do pomiaru Pełna morfologia krwi, kompleksowy panel metaboliczny, Hba1c i profil lipidowy. Wszystkie laboratoria będą losowane na czczo rano przed 10 rano.

Wizyta randomizacyjna (dzień -7)

Metoda randomizacji: Po wizycie przesiewowej, osobom spełniającym kryteria włączenia i wyłączenia zostanie przypisany numer za pomocą skomputeryzowanego programu do generowania liczb losowych (Microsoft Office - Excel) i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej codziennie podskórne wstrzyknięcia liraglutydu w dawce 0,6 mg (18 osób ), 1,2 mg (18 osób), 1,8 mg (18 osób) lub placebo (18 osób) przez 12 tygodni. Badani i koordynatorzy badania będą zaślepieni na temat leczenia. Liraglutyd/placebo będzie podawany za pomocą zestawu do wstrzykiwania (uzyskanego z firmy Novo Nordisk Pharmaceuticals). Dawka zostanie podana rano. Sponsor dostarcza badany lek w zaślepionej formie.

Wszyscy uczestnicy zostaną poinstruowani przez personel badawczy w zakresie dawkowania i podawania badanego leku oraz zostaną zbadani przez Certyfikowanego edukatora diabetologicznego w celu uzyskania instrukcji dotyczących techniki wstrzyknięć. Wszyscy uczestnicy zostaną również zbadani przez zarejestrowanego dietetyka, który dokona przeglądu ich liczenia węglowodanów i diety oraz dokona oceny spożycia kalorii i węglowodanów. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo, ale nie rozpoczną wstrzykiwania placebo ani liraglutydu do pierwszej wizyty interwencyjnej w ramach badania.

Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani o monitorowaniu poziomu glukozy we krwi włośniczkowej za pomocą palca przed i 2 godziny po każdym posiłku oraz o noszeniu CGM przez cały czas trwania badania. Osoby zostaną poproszone o prowadzenie dziennika spożywanych pokarmów w celu mierzenia spożycia kalorii. . Przez cały czas trwania badania pacjenci będą prowadzić dzienniczek, w którym będą odnotowywać wszelkie hipoglikemie i inne niepożądane skutki uboczne, takie jak nudności, zmiany apetytu i inne doświadczenia. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby w przypadku jakichkolwiek problemów lub niepożądanych skutków ubocznych zadzwonić bezpośrednio do Centrum Diabetologicznego lub lekarza endokrynologa. Zostaną specjalnie poproszeni o telefon, jeśli mają hipoglikemię (cukier we krwi <70 mg/dl) lub hiperglikemię (cukier we krwi > 250 mg/dl) więcej niż jeden raz.

Wizyta interwencyjna w badaniu 1 dzień 0:- Badani przyjdą na czczo na tę wizytę. Zapisy stężeń glukozy we krwi monitorowanych za pomocą palca i CGM przez poprzednie 7 dni zostaną uzyskane w celu oceny ich kontroli glikemii przed leczeniem liraglutydem. Zostaną poddani testowi prowokacji posiłkowej (opisany poniżej), następnie rozpoczną się wstrzyknięcia liraglutydu lub placebo w dawce 0,6 mg na dobę. Nie nastąpi zmniejszenie dawki insuliny podawanej przed posiłkiem w bolusach i insuliny bazowej, jeśli wartość A1C jest większa lub równa 7,5%. Pacjenci zmniejszą dawkę insuliny w bolusach przedposiłkowych o 25% i dawkę podstawową o 25%, jeśli ich HbA1C jest mniejsze lub równe 7%. Osoby badane zmniejszą dawkę insuliny podawanej przed posiłkiem w bolusach i insuliny bazowej o 10%, jeśli HbA1c wynosi od 7 do & 7,5%. Ta redukcja jest oparta na naszym doświadczeniu (patrz wstępne dane). Badacze dokonają ostrożnych korekt dawek insuliny na podstawie danych dotyczących stężenia glukozy uzyskanych od pacjentów. Docelowy poziom glukozy we krwi będzie wynosił przedposiłkowo 90-120 mg/dl i 2-godzinny PP < 140 mg/dl, bez zwiększania częstości występowania glukozy we krwi < 70 mg/dl. Pacjenci wrócą do ośrodka po 7 dniach

Badanie Interwencja Wizyta 2 dzień 7:- Zostaną sprawdzone stężenia glukozy we krwi. Dawka insuliny zostanie dostosowana według uznania badacza, aby zoptymalizować kontrolę poziomu cukru we krwi zgodnie z celami wymienionymi powyżej podczas wizyty w dniu 0. Pacjenci, u których dawka docelowa wynosi 1,2 lub 1,8 mg, zostaną poinformowani o zwiększeniu dawki liraglutydu do 1,2 mg na dobę. Wrócą za 7 dni.

Badanie Interwencja Wizyta 3 dzień 14:- Zostaną sprawdzone stężenia glukozy we krwi. Dawka insuliny zostanie dostosowana według uznania badacza, aby zoptymalizować kontrolę poziomu cukru we krwi zgodnie z celami wymienionymi powyżej podczas wizyty w dniu 0. Pacjenci z dawką docelową 1,8 mg zostaną poinformowani o zwiększeniu dawki, podczas gdy inni będą kontynuować przyjmowanie poprzedniej dawki. Wrócą za 7 dni.

Badanie Interwencja Wizyta 4 dzień 21, Wizyta 5 dzień 28:

Zostaną zebrane zapisy stężeń glukozy we krwi z ostatnich 7 dni. Dawka insuliny zostanie dostosowana według uznania badacza, aby zoptymalizować kontrolę poziomu cukru we krwi zgodnie z celami wymienionymi powyżej podczas wizyty w dniu 0.

Badanie Interwencja Wizyta 6 dzień 42, Wizyta 7 dzień 56, Wizyta 8 dzień 70:

Zostaną zebrane zapisy stężeń glukozy we krwi z ostatnich 15 dni. Dawka insuliny zostanie dostosowana według uznania badacza, aby zoptymalizować kontrolę poziomu cukru we krwi zgodnie z celami wymienionymi powyżej podczas wizyty w dniu 0.

Wizyta interwencyjna w ramach badania 9 dzień 84 Badani przyjdą na czczo na tę wizytę. Uzyskane zostaną zapisy stężeń glukozy we krwi monitorowanych za pomocą opuszka palca lub CGM przez poprzednie 7 dni w celu oceny ich kontroli glikemii. Zostaną poddani testowi prowokacyjnemu (opisanemu poniżej). Po tej wizycie osoby badane zostaną zwolnione z badania.

Test prowokacji posiłkowej: - W celu oceny zmian wywołanych przez liraglutyd, przed i po podaniu liraglutydu (dzień 0 i dzień 84) zostanie przeprowadzona prowokacja posiłkowa. (910 kalorii, wysokotłuszczowy, wysokowęglowodanowy posiłek, jak w kilku naszych poprzednich artykułach). Acetaminofen (1000 mg dla masy ciała <70 kg lub 1500 mg dla masy ciała >70 kg) będzie przyjmowany na początku posiłku, a stężenie paracetamolu we krwi będzie oznaczane w odstępach czasowych w celu oceny szybkości opróżniania żołądka. Insulina w bolusie zostanie wstrzyknięta bezpośrednio przed posiłkiem w oparciu o stosunek insuliny do węglowodanów i współczynnik korygujący dla każdego pacjenta. Liraglutyd zostanie wstrzyknięty dopiero w dniu 84 (45 min przed posiłkiem). Kolejne próbki krwi będą pobierane po 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 i 300 minutach. Próbki po 15, 30, 45, 90, 150 i 210 minutach będą miały objętość 5 ml, natomiast próbki po 0, 60, 120, 180, 240 i 300 minutach będą miały objętość 30 ml (objętość całkowita = 210 ml). Krew zostanie pobrana z założonej na stałe kaniuli dożylnej w powierzchownej żyle przedramienia.

Bezpieczeństwo i monitorowanie danych:

Terminowe, dokładne i kompletne raportowanie i analiza informacji dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych z badań klinicznych mają kluczowe znaczenie dla ochrony uczestników i badaczy.

Wszyscy uczestnicy zostaną skierowani do informacji dotyczących bezpieczeństwa na etykiecie liraglutydu i otrzymają kopię ulotki dołączonej do opakowania leku. Omówienie potencjalnych skutków ubocznych oraz różnych ostrzeżeń i środków ostrożności odbędzie się w momencie podpisania świadomej zgody.

Następujące informacje zawarte w ostrzeżeniu w ramce w ulotce dołączonej do opakowania, dotyczące ryzyka wystąpienia guzów z komórek c tarczycy, zostaną szczegółowo omówione ze wszystkimi uczestniczącymi uczestnikami: „Liraglutyd powoduje zależne od dawki i czasu leczenia guzy z komórek C tarczycy przy klinicznie istotnych ekspozycjach u obu płci szczurów i myszy. Nie wiadomo, czy liraglutyd powoduje guzy z komórek C tarczycy, w tym raka rdzeniastego tarczycy (MTC), u ludzi, ponieważ badania kliniczne i niekliniczne nie mogły wykluczyć wpływu na ludzi. Liraglutyd jest przeciwwskazany u pacjentów z RRT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym oraz u pacjentów z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN 2). W oparciu o obserwacje u gryzoni podczas badań klinicznych prowadzono monitorowanie za pomocą kalcytoniny w surowicy lub USG tarczycy, ale mogło to zwiększyć liczbę niepotrzebnych operacji tarczycy. Nie wiadomo, czy monitorowanie za pomocą kalcytoniny w surowicy lub USG tarczycy zmniejszy ryzyko nowotworów komórek C tarczycy u ludzi”.

Ponadto następujący tekst FDA dotyczący ryzyka rozwoju włókniakomięsaków zostanie omówiony ze wszystkimi uczestnikami: „W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości liraglutydu podawanego raz dziennie myszom CD-1 po podaniu podskórnym, związany z leczeniem wzrost częstości występowania włókniakomięsaków obserwowano na skórze grzbietu i tkance podskórnej, powierzchni ciała używanej do wstrzykiwania leku, u samców w grupie dawki 3 mg/kg mc./dobę. Te włókniakomięsaki przypisywano wysokiemu miejscowemu stężeniu leku w pobliżu miejsca wstrzyknięcia. Stężenie liraglutydu w preparacie klinicznym (6 mg/ml) jest 10 razy wyższe niż stężenie w preparacie stosowanym do podawania myszom liraglutydu w dawce 3 mg/kg/dobę w badaniu rakotwórczości (0,6 mg/ml).

Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) będą zgłaszane w czasie wizyty lub telefonicznie, gdy wystąpią. Osoby spełniające definicję poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) należy zgłaszać za pomocą formularza SAE. Zdarzenia medyczne, które miały miejsce między podpisaniem Świadomej Zgody a pierwszym przyjęciem badanego leku, zostaną udokumentowane w historii choroby. Badani powinni dobrowolnie zgłaszać wszelkie zdarzenia niepożądane lub w odpowiedzi na ogólne, nieukierunkowane pytania. W przypadku każdego AE zgłoszonego przez badanego badacz uzyska wszystkie informacje wymagane do wypełnienia strony AE w formularzu opisu przypadku (CRF), zgodnie z towarzyszącymi mu wytycznymi.

Wszystkie AE, niezależnie od ciężkości, ciężkości lub przypuszczalnego związku z badaną terapią, zostaną odnotowane przy użyciu terminologii medycznej w dokumencie źródłowym i na CRF. Jeśli to możliwe, diagnoza zostanie postawiona, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe mają wspólną etiologię (np. kaszel, katar, kichanie, ból gardła i przekrwienie głowy należy zgłaszać jako „infekcję górnych dróg oddechowych”). Badacze zapiszą na CRF swoją opinię dotyczącą związku zdarzenia niepożądanego z badaną terapią. Wszystkie środki wymagane do zarządzania AE zostaną zapisane w dokumencie źródłowym i zgłoszone zgodnie z instrukcjami sponsora.