Liraglutid v léčbě diabetes mellitus 1. typu

NÁVRH A METODY VÝZKUMU Toto šetření bude prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná u diabetiků 1. typu. Studie bude provedena v Diabetes - Endokrinologickém centru WNY v nemocnici Millard Fillmore, přidružené ke Státní univerzitě v New Yorku v Buffalu.

Populace studie: Do studie bude zahrnuto 72 pacientů s diabetem 1. typu léčených buď kontinuální subkutánní infuzí inzulínu (CSII; také známá jako inzulínová pumpa) nebo vícenásobnými (čtyři nebo více) injekcemi inzulínu denně. Budou randomizováni do 4 skupin po 18 pacientech. Pacienti budou randomizováni k placebu nebo 0,6 mg, 1,2 mg nebo 1,8 mg liraglutidu denně. Vzhledem k možnosti hypoglykémie a vedlejšímu účinku nevolnosti bude u všech pacientů zahájena léčba 0,6 mg liraglutidu denně. Dávka bude poté titrována až na 1,2 a 1,8 mg týdně. Jakmile bude v každé skupině dosaženo cílové dávky, nebude provedeno žádné zvýšení. Subjekty budou získávány z našich vlastních pacientů, naší stávající databáze a z inzerátů. Ve studii budou použity následující inzulínové přípravky: inzulín detemir, glargin, aspart, glulisin a lispro. Subjekty budou i nadále získávat zásoby inzulínu ve svých příslušných lékárnách.

STUDOVAT DESIGN:

Screeningový den (den -14):- Každý pacient dokončí následující procedury před účastí ve studii.

1. Zdravotní historie;
2. Fyzická zkouška;
3. Informovaný souhlas.
4. Základní laboratorní kresba k měření Kompletní krevní obraz, komplexní metabolický panel, Hba1c a lipidový profil. Ráno před 10:00 budou všechny laboratoře zakresleny nalačno.

Randomizační návštěva (den -7)

Metoda randomizace: Po screeningové návštěvě bude subjektům, které splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, přiděleno číslo počítačovým programem pro generování náhodných čísel (Microsoft office - Excel) a randomizováni tak, aby dostávali denně subkutánní injekci buď Liraglutidu 0,6 mg (18 subjektů ), 1,2 mg (18 subjektů), 1,8 mg (18 subjektů) nebo placebo (18 subjektů) po dobu 12 týdnů. Subjekty a koordinátoři studie budou vůči léčbě zaslepeni. Liraglutid/placebo se bude podávat pomocí soupravy per (získané od Novo Nordisk Pharmaceuticals). Dávka bude podána ráno. Zadavatel poskytuje studijní medikaci ve slepé formě.

Všichni jedinci budou instruováni personálem studie o dávkování a podávání studovaného léku a budou sledováni certifikovaným učitelem diabetu pro instruktáž injekční techniky. Všechny subjekty budou také sledovány registrovaným dietologem, který zkontroluje jejich počítání sacharidů a dietu a provede hodnocení jejich příjmu kalorií a sacharidů. Subjekty budou randomizovány, ale nezačnou s injekcí placeba nebo liraglutidu až do intervenční návštěvy studie 1.

Všem subjektům bude doporučeno, aby si před každým jídlem a 2 hodiny po něm sledovali glykémii v kapilární krvi a aby po celou dobu studie neustále nosili CGM. Subjekty budou požádány, aby si vedly deník o příjmu potravy, aby bylo možné měřit příjem kalorií. . Po celou dobu trvání studie si pacienti budou vést deník, aby zaznamenali jakoukoli hypoglykémii a další nežádoucí vedlejší účinky, jako je nevolnost, změny chuti k jídlu a další zážitky. Pacienti budou instruováni, aby v případě jakéhokoli problému nebo nežádoucích vedlejších účinků zavolali přímo do diabetologického centra nebo endokrinologa. Výslovně budou požádáni, aby zavolali, pokud mají hypoglykémii (cukr v krvi <70 mg/dl) nebo hyperglykémii (cukr v krvi >250 mg/dl) více než jednou.

Studijní intervenční návštěva 1 den 0:- Subjekty přijdou na tuto návštěvu nalačno. Před léčbou liraglutidem budou získány záznamy o koncentracích glukózy v krvi monitorovaných z prstu a CGM za předchozích 7 dní, aby bylo možné posoudit jejich glykemickou kontrolu. Podstoupí provokační test s jídlem (popsaný níže), poté budou zahájeny injekce liraglutidu nebo placeba v dávce 0,6 mg denně. Pokud je A1C vyšší nebo roven 7,5 %, dávka preprandiálních inzulinových bolusů a bazálního inzulinu se nesníží. Subjekty sníží dávku preprandiálních inzulinových bolusů o 25 % a bazální o 25 %, pokud je jejich A1C nižší nebo roven 7 %. Subjekty sníží dávku preprandiálních inzulinových bolusů a bazálního inzulinu o 10 %, pokud je A1C mezi 7 a & 7,5 %. Toto snížení vychází z našich zkušeností (viz předběžné údaje). Pečlivé úpravy dávek inzulínu budou provedeny podle uvážení zkoušejících na základě údajů o glukóze získaných od pacientů. Cílová glykémie bude preprandiálně 90-120 mg/dl a 2hodinový PP < 140 mg/dl, aniž by se zvýšil výskyt glykémie < 70 mg/dl. Pacienti se do centra vrátí po 7 dnech

Intervenční návštěva studie 2. den 7: Budou zkontrolovány koncentrace glukózy v krvi. Dávka inzulínu bude upravena podle uvážení výzkumníka studie, aby se optimalizovala kontrola krevního cukru podle cílů uvedených výše v den 0 návštěvy. Pacientům bude doporučeno zvýšit dávku liraglutidu na 1,2 mg denně u těch, jejichž cílová dávka je 1,2 nebo 1,8 mg. Vrátí se za 7 dní.

Intervenční návštěva studie 3. den 14: Budou zkontrolovány koncentrace glukózy v krvi. Dávka inzulínu bude upravena podle uvážení výzkumníka studie, aby se optimalizovala kontrola krevního cukru podle cílů uvedených výše v den 0 návštěvy. Pacientům s cílovou dávkou 1,8 mg bude doporučeno, aby dávku zvýšili, zatímco ostatní budou pokračovat ve své předchozí dávce. Vrátí se za 7 dní.

Návštěva studijní intervence 4 den 21, návštěva 5 den 28:

Budou shromažďovány záznamy o koncentracích glukózy v krvi za posledních 7 dní. Dávka inzulínu bude upravena podle uvážení výzkumníka studie, aby se optimalizovala kontrola krevního cukru podle cílů uvedených výše v den 0 návštěvy.

Návštěva studijní intervence 6. den 42, návštěva 7. den 56., návštěva 8. den 70:

Budou shromažďovány záznamy o koncentracích glukózy v krvi za posledních 15 dní. Dávka inzulínu bude upravena podle uvážení výzkumníka studie, aby se optimalizovala kontrola krevního cukru podle cílů uvedených výše v den 0 návštěvy.

Studijní intervenční návštěva 9. den 84 Subjekty přijdou na tuto návštěvu nalačno. Pro posouzení jejich glykemické kontroly budou získány záznamy o koncentracích glukózy v krvi monitorovaných z prstu nebo CGM za předchozích 7 dní. Budou podrobeni testu s jídlem (popsaný níže). Po této návštěvě budou subjekty ze studie vyřazeny.

Test provokační reakce s jídlem: Aby se vyhodnotily změny vyvolané liraglutidem, bude provedena provokace jídlem před a po liraglutide (den 0 a den 84). (910 kalorií s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem sacharidů jako v několika našich předchozích pracích). Acetaminofen (1000 mg pro tělesnou hmotnost <70 kg nebo 1500 mg pro tělesnou hmotnost >70 kg) bude požit na začátku jídla a hladiny acetaminofenu v krvi budou stanoveny v intervalech pro posouzení rychlosti vyprazdňování žaludku. Bolus Insulin bude aplikován bezprostředně před jídlem na základě poměru inzulinu a sacharidů a korekčního faktoru pro každý jednotlivý subjekt. Liraglutid bude aplikován pouze v den 84 (45 minut před jídlem). Sekvenční vzorky krve budou odebrány po 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 a 300 minutách. Vzorky po 15, 30, 45, 90, 150 a 210 minutách budou mít 5 ml, zatímco vzorky po 0, 60, 120, 180, 240 a 300 minutách budou mít 30 ml (celkový objem = 210 ml). Krev bude odebírána ze zavedené nitrožilní kanyly v povrchové žíle na předloktí.

Bezpečnost a monitorování dat:

Včasné, přesné a úplné hlášení a analýza informací o bezpečnosti získaných z klinických studií jsou klíčové pro ochranu subjektů a zkoušejících.

Všechny subjekty budou odkázány na bezpečnostní informace na štítku liraglutidu a bude jim poskytnuta kopie příbalového letáku léku. Diskuse o možných vedlejších účincích a různých varováních a preventivních opatřeních proběhne v době podpisu informovaného souhlasu.

Následující Informace z upozornění v rámečku v příbalovém letáku týkající se rizika nádorů c-buněk štítné žlázy budou podrobně prodiskutovány se všemi zúčastněnými subjekty „Liraglutid způsobuje nádory štítných C-buněk závislé na dávce a délce léčby při klinicky relevantních expozicích u obou pohlaví krys a myší. Není známo, zda liraglutid způsobuje nádory C-buněk štítné žlázy, včetně medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), u lidí, protože klinickými ani neklinickými studiemi nebylo možné vyloučit význam pro člověka. Liraglutid je kontraindikován u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou MTC a u pacientů se syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN 2). Na základě nálezů u hlodavců bylo během klinických studií provedeno monitorování sérovým kalcitoninem nebo ultrazvukem štítné žlázy, což však mohlo zvýšit počet zbytečných operací štítné žlázy. Není známo, zda monitorování sérovým kalcitoninem nebo ultrazvukem štítné žlázy zmírní u lidí riziko nádorů C-buněk štítné žlázy."

Kromě toho bude následující text FDA týkající se rizika rozvoje fibrosarkomů prodiskutován se všemi zúčastněnými subjekty: „Ve dvouleté studii karcinogenity liraglutidu podávaného jednou denně myším CD-1 s opakovanou subkutánní dávkou došlo ke zvýšení počtu fibrosarkomů souvisejícím s léčbou. byla pozorována na dorzální kůži a podkoží, povrchu těla používaném pro injekci léku, u mužů ve skupině 3 mg/kg/den. Tyto fibrosarkomy byly připisovány vysoké lokální koncentraci léčiva v blízkosti místa vpichu. Koncentrace liraglutidu v klinické formulaci (6 mg/ml) je 10krát vyšší než koncentrace ve formulaci použité k podávání 3 mg/kg/den liraglutidu myším ve studii karcinogenity (0,6 mg/ml)“.

Všechny nežádoucí příhody (AE) budou hlášeny v době návštěvy nebo telefonicky, když k nim dojde. Osoby splňující definici závažných nežádoucích příhod (SAE's) musí být hlášeny pomocí formuláře SAE. Zdravotní události, ke kterým dojde mezi podpisem informovaného souhlasu a prvním užitím studovaného léku, budou zdokumentovány v anamnéze. Subjekty by měly dobrovolně hlásit jakékoli AE nebo jako odpověď na obecný, neřízený dotaz. Pro každý AE dobrovolně subjektem, získá zkoušející všechny informace požadované k vyplnění stránky AE formuláře Case Report Form (CRF) v souladu s pokyny, které ho doprovázejí.

Všechny AE, bez ohledu na závažnost, závažnost nebo předpokládaný vztah ke studijní terapii, budou zaznamenány pomocí lékařské terminologie ve zdrojovém dokumentu a na CRF. Kdykoli je to možné, diagnostika bude stanovena, když jsou známky a příznaky způsobeny běžnou etiologií (např. kašel, rýma, kýchání, bolest v krku a ucpaná hlava by měly být hlášeny jako „infekce horních cest dýchacích). Vyšetřovatelé zaznamenají do CRF svůj názor týkající se vztahu AE ke studované terapii. Všechna opatření potřebná pro řízení AE budou zaznamenána ve zdrojovém dokumentu a hlášena podle pokynů zadavatele.