Liraglutid i behandling av type 1 diabetes mellitus

FORSKNINGSDESIGN OG METODER Denne undersøkelsen vil være en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie utført på type 1-diabetikere. Studien vil bli utført ved Diabetes - Endocrinology Center of WNY ved Millard Fillmore Hospital, tilknyttet State University of New York i Buffalo.

Studiepopulasjon: Syttito pasienter med type 1 diabetes på behandling med enten kontinuerlig subkutan insulininfusjon (CSII; også kjent som insulinpumpe) eller flere (fire eller flere) injeksjoner av insulin per dag vil bli inkludert i studien. De vil bli randomisert i 4 grupper med 18 pasienter hver. Pasientene vil randomiseres til placebo eller 0,6 mg, 1,2 mg eller 1,8 mg liraglutid daglig. Med tanke på muligheten for hypoglykemi og bivirkningen av kvalme vil alle pasienter få 0,6 mg liraglutid per dag. Dosen vil deretter titreres opp til 1,2 og 1,8 mg på ukentlig basis. Ingen økninger vil bli foretatt når måldosen er oppnådd i hver gruppe. Emner vil bli rekruttert fra våre egne pasienter, vår eksisterende database og fra annonser. Følgende insulinpreparater vil bli brukt i studien: insulin detemir, glargin, aspart, glulisin og lispro. Forsøkspersonene vil fortsette å skaffe insulin fra sine respektive apotek.

STUDERE DESIGN:

Screeningdag (dag -14):- Hver pasient vil ha fullført følgende prosedyrer før de deltar i studien.

1. Medisinsk historie;
2. Fysisk eksamen;
3. Informert samtykke.
4. Baseline lab tegning for å måle Komplett blodtelling, omfattende metabolsk panel, Hba1c og lipidprofil. Alle laboratorier vil bli trukket i fastende tilstand om morgenen før kl.

Randomiseringsbesøk (dag -7)

Randomiseringsmetode: Etter screeningbesøket vil forsøkspersoner som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, bli tildelt et nummer av et datastyrt tilfeldig tallgenereringsprogram (Microsoft office - Excel) og randomisert til å motta subkutan injeksjon daglig av enten Liraglutid 0,6 mg (18 personer) ), 1,2 mg (18 personer), 1,8 mg (18 personer) eller placebo (18 personer) i 12 uker. Forsøkspersonene og studiekoordinatorene vil bli blindet for behandlingen. Liraglutid/placebo vil bli administrert via et pennesett (skaffet fra Novo Nordisk Pharmaceuticals). Dosen gis om morgenen. Sponsoren gir studiemedisin i blindet form.

Alle forsøkspersoner vil bli instruert av studiepersonalet i dosering og administrering av studiemedisinen og vil bli sett av en sertifisert diabetespedagog for instruksjon om injeksjonsteknikk. Alle forsøkspersonene vil også bli sett av en registrert kostholdsekspert som vil gjennomgå karbohydrattellingen og kostholdet og foreta en vurdering av kalori- og karbohydratinntaket. Forsøkspersonene vil bli randomisert, men vil ikke starte placebo- eller liraglutid-injeksjonen før studieintervensjonsbesøk 1.

Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å overvåke kapillærblodsukkeret med fingerstikk før og 2 timer etter hvert måltid og å bruke CGM konstant under studiens varighet. Forsøkspersonene vil bli bedt om å føre en dagbok over matinntaket for å måle kaloriinntaket. . Under hele studiens varighet vil pasientene føre en dagbok for å registrere eventuell hypoglykemi og andre uheldige bivirkninger som kvalme, endringer i appetitt og andre opplevelser. Pasienter vil bli bedt om å ringe Diabetessenteret eller en endokrinolog direkte i tilfelle problemer eller uønskede bivirkninger. De vil bli spesifikt bedt om å ringe hvis de har hypoglykemi (blodsukker <70 mg/dl) eller hyperglykemi (blodsukker >250 mg/dl) ved mer enn én anledning.

Studieintervensjonsbesøk 1 dag 0:- Forsøkspersonene kommer fastende til dette besøket. Registreringer av blodsukkerkonsentrasjoner overvåket med fingerstikk og CGM for de siste 7 dagene vil bli innhentet for å vurdere deres glykemiske kontroll før liraglutidbehandling. De vil gjennomgå en måltidsutfordringstest (beskrevet nedenfor), Liraglutid eller placebo-injeksjoner med en dose på 0,6 mg per dag vil deretter startes. Det vil ikke bli foretatt noen reduksjon i dosen av insulinboluser før måltider og basalinsulin hvis A1C er større enn eller lik 7,5 %. Forsøkspersoner vil redusere dosen av insulinboluser før måltid med 25 % og basaldosen med 25 % hvis deres A1C er mindre enn eller lik 7 %. Forsøkspersoner vil redusere dosen av insulinboluser og basalinsulin med 10 % hvis A1C er mellom 7 og & 7,5 %. Denne reduksjonen er basert på vår erfaring (se foreløpige data). Nøysomme justeringer av insulindoser vil bli gjort etter forskernes skjønn på grunnlag av glukosedata innhentet fra pasientene. Målblodsukkeret vil være preprandialt 90-120 mg/dl og 2 timers PP < 140 mg/dl, uten å øke forekomsten av blodsukker < 70 mg/dl. Pasientene kommer tilbake til senteret etter 7 dager

Studieintervensjonsbesøk 2 dag 7:- Blodsukkerkonsentrasjoner vil bli vurdert. Insulindosen vil bli justert etter studieforskerens skjønn for å optimalisere blodsukkerkontrollen i henhold til målene nevnt ovenfor på dag 0-besøket. Pasienter vil bli bedt om å øke Liraglutid-dosen til 1,2 mg daglig hos de som har en måldose på 1,2 eller 1,8 mg. De kommer tilbake om 7 dager.

Studieintervensjonsbesøk 3 dag 14:- Blodsukkerkonsentrasjoner vil bli vurdert. Insulindosen vil bli justert etter studieforskerens skjønn for å optimalisere blodsukkerkontrollen i henhold til målene nevnt ovenfor på dag 0-besøket. Pasienter med en måldose på 1,8 mg vil bli bedt om å øke dosen mens andre fortsetter med sin forrige dose. De kommer tilbake om 7 dager.

Studieintervensjonsbesøk 4 dag 21, besøk 5 dag 28:

Registreringer av blodsukkerkonsentrasjoner de siste 7 dagene vil bli samlet inn. Insulindosen vil bli justert etter studieforskerens skjønn for å optimalisere blodsukkerkontrollen i henhold til målene nevnt ovenfor på dag 0-besøket.

Studieintervensjonsbesøk 6 dag 42, besøk 7 dag 56, besøk 8 dag 70:

Registreringer av blodsukkerkonsentrasjoner de siste 15 dagene vil bli samlet inn. Insulindosen vil bli justert etter studieforskerens skjønn for å optimalisere blodsukkerkontrollen i henhold til målene nevnt ovenfor på dag 0-besøket.

Studieintervensjonsbesøk 9 dag 84 Forsøkspersonene kommer fastende til dette besøket. Registreringer av blodsukkerkonsentrasjoner overvåket med fingerstikk eller CGM for de siste 7 dagene vil bli innhentet for å vurdere deres glykemiske kontroll. De vil gjennomgå en måltidstest (beskrevet nedenfor). Etter dette besøket vil forsøkspersonene bli utskrevet fra studien.

Måltidsutfordringstest: For å vurdere endringene indusert av liraglutid, vil en måltidsutfordring bli utført før og etter liraglutid (dag 0 og dag 84). (910 kalorier med høyt fett høyt karbohydratmåltid som i flere av våre tidligere artikler). Paracetamol (1000 mg for kroppsvekt <70 kg eller 1500 mg for kroppsvekt >70 kg) vil bli inntatt ved begynnelsen av måltidet, og blodnivåene av paracetamol vil bli bestemt med intervaller for vurdering av ventrikkeltømmingshastigheten. Bolus Insulin vil bli injisert rett før måltidet basert på insulinkarbohydratforholdet og korreksjonsfaktoren for hvert enkelt individ. Liraglutid injiseres kun på dag 84 (45 minutter før måltidet). Sekvensielle blodprøver vil bli tatt etter 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 og 300 min. Prøver ved 15, 30, 45, 90, 150 og 210 minutter vil være 5 ml mens de ved 0, 60, 120, 180, 240 og 300 minutter vil være 30 ml (totalt volum=210 ml). Blod vil bli samlet fra en inneliggende intravenøs kanyle i en overfladisk underarmsvene.

Datasikkerhet og overvåking:

Rettidig, nøyaktig og fullstendig rapportering og analyse av sikkerhetsinformasjon innhentet fra kliniske studier er avgjørende for beskyttelsen av forsøkspersoner og etterforskere.

Alle forsøkspersoner vil bli henvist til liraglutides sikkerhetsinformasjon for merking, og vil få en kopi av pakningsvedlegget til medisinen. Diskusjon av de potensielle bivirkningene og de forskjellige advarslene og forholdsreglene vil finne sted når det informerte samtykket signeres.

Følgende informasjon fra advarselsboksen i pakningsvedlegget angående risikoen for skjoldbrusk-c-celle-svulster vil bli diskutert i detalj med alle deltakende forsøkspersoner "Liraglutid forårsaker doseavhengige og behandlingsvarighetsavhengige skjoldbrusk-C-celle-svulster ved klinisk relevante eksponeringer hos begge kjønn av rotter og mus. Det er ukjent om Liraglutid forårsaker C-celletumorer i skjoldbruskkjertelen, inkludert medullært skjoldbruskkarsinom (MTC), hos mennesker, da human relevans ikke kunne utelukkes av kliniske eller ikke-kliniske studier. Liraglutid er kontraindisert hos pasienter med personlig eller familiehistorie med MTC og hos pasienter med multippel endokrin neoplasi syndrom type 2 (MEN 2). Basert på funnene hos gnagere ble det utført overvåking med serumkalsitonin eller ultralyd i skjoldbruskkjertelen under kliniske studier, men dette kan ha økt antall unødvendige skjoldbruskkjerteloperasjoner. Det er ukjent om overvåking med serumkalsitonin eller ultralyd i skjoldbruskkjertelen vil redusere risikoen for skjoldbrusk-C-celle-svulster hos mennesker."

I tillegg vil følgende FDA-tekst angående risikoen for å utvikle fibrosarkomer bli diskutert med alle deltakende forsøkspersoner "I en 2-årig gjentatt subkutan dose karsinogenitetsstudie av liraglutid injisert en gang daglig i CD-1 mus, en behandlingsrelatert økning i fibrosarkomer ble sett på rygghuden og subkutis, kroppsoverflaten som ble brukt til medikamentinjeksjon, hos menn i 3 mg/kg/dag-gruppen. Disse fibrosarkomene ble tilskrevet den høye lokale konsentrasjonen av medikament nær injeksjonsstedet. Liraglutidkonsentrasjonen i den kliniske formuleringen (6 mg/ml) er 10 ganger høyere enn konsentrasjonen i formuleringen som ble brukt til å administrere 3 mg/kg/dag liraglutid til mus i karsinogenitetsstudien (0,6 mg/ml)".

Alle uønskede hendelser (AE) vil bli rapportert på tidspunktet for besøket eller per telefon når det inntreffer. De som oppfyller definisjonen av alvorlige bivirkninger (SAE) må rapporteres ved hjelp av SAE-skjemaet. Medisinske hendelser som oppstår mellom signering av informert samtykke og første inntak av studiemedikament vil bli dokumentert i sykehistorien. Forsøkspersoner bør frivillig rapportere eventuelle bivirkninger eller som svar på generelle, ikke-rettede avhør. For hver AE som forsøkspersonen melder seg frivillig til, vil etterforskeren innhente all informasjonen som kreves for å fylle ut AE-siden til Case Report Form (CRF), i samsvar med retningslinjene som følger med den.

Alle bivirkninger, uavhengig av alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad eller antatt sammenheng med studieterapi, vil bli registrert ved bruk av medisinsk terminologi i kildedokumentet og på CRF. Når det er mulig, vil diagnoser bli gitt når tegn og symptomer skyldes en vanlig etiologi (f.eks. hoste, rennende nese, nysing, sår hals og tett hode skal rapporteres som "øvre luftveisinfeksjon). Etterforskere vil registrere på CRF sin mening om forholdet mellom AE og studieterapi. Alle tiltak som kreves for AE-ledelse vil bli registrert i kildedokumentet og rapportert i henhold til sponsorinstruksjoner.