Liraglutide nel trattamento del diabete mellito di tipo 1

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA Questa indagine sarà uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su diabetici di tipo 1. Lo studio sarà condotto presso il Diabetes - Endocrinology Center of WNY presso il Millard Fillmore Hospital, affiliato alla State University di New York a Buffalo.

Popolazione dello studio: Settantadue pazienti con diabete di tipo 1 in trattamento con infusione sottocutanea continua di insulina (CSII; noto anche come microinfusore) o più (quattro o più) iniezioni di insulina al giorno saranno inclusi nello studio. Saranno randomizzati in 4 gruppi di 18 pazienti ciascuno. I pazienti saranno randomizzati al placebo o 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg di liraglutide al giorno. In considerazione della possibilità di ipoglicemia e dell'effetto collaterale della nausea, tutti i pazienti inizieranno con 0,6 mg di liraglutide al giorno. La dose verrà quindi titolata fino a 1,2 e 1,8 mg su base settimanale. Non verranno effettuati aumenti una volta raggiunta la dose target in ciascun gruppo. I soggetti saranno reclutati dai nostri pazienti, dal nostro database esistente e dagli annunci pubblicitari. Nello studio verranno utilizzate le seguenti preparazioni di insulina: insulina detemir, glargine, aspart, glulisina e lispro. I soggetti continueranno a ricevere le scorte di insulina dalle rispettive farmacie.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Giorno di screening (giorno -14):- Ogni paziente avrà completato le seguenti procedure prima di partecipare allo studio.

1. Storia medica;
2. Esame fisico;
3. Consenso informato.
4. Prelievo di laboratorio di riferimento per misurare Emocromo completo, pannello metabolico completo, Hba1c e profilo lipidico. Tutti i laboratori saranno sorteggiati a digiuno la mattina prima delle 10:00.

Visita di randomizzazione (giorno -7)

Metodo di randomizzazione: dopo la visita di screening, ai soggetti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione verrà assegnato un numero mediante un programma computerizzato di generazione di numeri casuali (Microsoft Office - Excel) e randomizzati a ricevere l'iniezione sottocutanea giornaliera di Liraglutide 0,6 mg (18 soggetti ), 1,2 mg (18 soggetti), 1,8 mg (18 soggetti) o placebo (18 soggetti) per 12 settimane. I soggetti e i coordinatori dello studio saranno all'oscuro del trattamento. Il liraglutide/placebo verrà somministrato tramite un kit penna (ottenuto da Novo Nordisk Pharmaceuticals). La dose verrà somministrata al mattino. Lo sponsor fornisce il farmaco dello studio in cieco.

Tutti i soggetti saranno istruiti dal personale dello studio sul dosaggio e sulla somministrazione del farmaco in studio e saranno visti da un educatore certificato per il diabete per istruzioni sulla tecnica di iniezione. Tutti i soggetti saranno anche visti da un dietista registrato che rivedrà il conteggio dei carboidrati e la dieta e valuterà il loro apporto calorico e di carboidrati. I soggetti saranno randomizzati ma non inizieranno l'iniezione di placebo o liraglutide fino alla visita di intervento dello studio 1.

A tutti i soggetti verrà consigliato di monitorare la glicemia capillare con il polpastrello prima e 2 ore dopo ogni pasto e di indossare costantemente il proprio CGM per tutta la durata dello studio Ai soggetti verrà chiesto di tenere un diario dell'assunzione di cibo per misurare l'apporto calorico . Per l'intera durata dello studio, i pazienti manterranno un diario per registrare qualsiasi ipoglicemia e altri effetti collaterali spiacevoli come nausea, cambiamenti nell'appetito e altre esperienze. I pazienti saranno istruiti a chiamare direttamente il Diabetes Center o un borsista di endocrinologia in caso di problemi o effetti collaterali indesiderati. Verrà chiesto espressamente di chiamare se hanno ipoglicemia (glicemia <70 mg/dl) o iperglicemia (glicemia >250 mg/dl) in più di un'occasione.

Visita di intervento dello studio 1 giorno 0:- I soggetti verranno a digiuno per questa visita. Verranno ottenute le registrazioni delle concentrazioni di glucosio nel sangue monitorate mediante polpastrello e CGM per i 7 giorni precedenti per valutare il loro controllo glicemico prima del trattamento con liraglutide. Saranno sottoposti a un test di provocazione del pasto (descritto di seguito), verranno quindi avviate iniezioni di liraglutide o placebo alla dose di 0,6 mg al giorno. Non verrà effettuata alcuna riduzione della dose dei boli insulinici preprandiali e dell'insulina basale se l'A1C è maggiore o uguale al 7,5%. I soggetti ridurranno la dose dei boli di insulina preprandiale del 25% e quella basale del 25% se la loro A1C è inferiore o uguale al 7%. I soggetti ridurranno la dose dei boli insulinici preprandiali e dell'insulina basale del 10% se l'A1C è compreso tra 7 e & 7,5%. Questa riduzione si basa sulla nostra esperienza (vedi dati preliminari). Verranno apportati accurati aggiustamenti alle dosi di insulina a discrezione degli investigatori sulla base dei dati sul glucosio ottenuti dai pazienti. L'obiettivo della glicemia preprandiale sarà 90-120 mg/dl e PP a 2 ore < 140 mg/dl, senza aumentare l'incidenza della glicemia < 70 mg/dl. I pazienti torneranno al centro dopo 7 giorni

Visita di intervento dello studio 2 giorno 7: - Le concentrazioni di glucosio nel sangue saranno riviste. La dose di insulina sarà aggiustata a discrezione dello sperimentatore dello studio per ottimizzare il controllo della glicemia secondo gli obiettivi sopra menzionati alla visita del giorno 0. Ai pazienti verrà consigliato di aumentare la dose di Liraglutide a 1,2 mg al giorno in quelli la cui dose target è di 1,2 o 1,8 mg. Torneranno tra 7 giorni.

Visita di intervento dello studio 3 giorno 14:- Verranno riviste le concentrazioni di glucosio nel sangue. La dose di insulina sarà aggiustata a discrezione dello sperimentatore dello studio per ottimizzare il controllo della glicemia secondo gli obiettivi sopra menzionati alla visita del giorno 0. Ai pazienti con una dose target di 1,8 mg verrà consigliato di aumentare la dose mentre gli altri continueranno con la dose precedente. Torneranno tra 7 giorni.

Studio Intervento Visita 4 giorno 21, Visita 5 giorno 28:

Verranno raccolte le registrazioni delle concentrazioni di glucosio nel sangue degli ultimi 7 giorni. La dose di insulina sarà aggiustata a discrezione dello sperimentatore dello studio per ottimizzare il controllo della glicemia secondo gli obiettivi sopra menzionati alla visita del giorno 0.

Studio Intervento Visita 6 giorno 42, Visita 7 giorno 56, Visita 8 giorno 70:

Verranno raccolte le registrazioni delle concentrazioni di glucosio nel sangue degli ultimi 15 giorni. La dose di insulina sarà aggiustata a discrezione dello sperimentatore dello studio per ottimizzare il controllo della glicemia secondo gli obiettivi sopra menzionati alla visita del giorno 0.

Visita di intervento dello studio 9 giorno 84 I soggetti verranno a digiuno per questa visita. Saranno ottenute le registrazioni delle concentrazioni di glucosio nel sangue monitorate mediante polpastrello o CGM per i 7 giorni precedenti per valutare il loro controllo glicemico. Saranno sottoposti al test di provocazione del pasto (descritto di seguito). Dopo questa visita, i soggetti verranno dimessi dallo studio.

Test di provocazione con il pasto:- Al fine di valutare i cambiamenti indotti da liraglutide, verrà effettuato un test di provocazione con il pasto prima e dopo la liraglutide (giorno 0 e giorno 84). (910 Calorie Ricco di grassi Pasto ad alto contenuto di carboidrati come in molti dei nostri articoli precedenti). Paracetamolo (1000 mg per peso corporeo <70 kg o 1500 mg per peso corporeo >70 kg) sarà ingerito all'inizio del pasto e i livelli ematici di paracetamolo saranno determinati ad intervalli per la valutazione del tasso di svuotamento gastrico. L'insulina in bolo verrà iniettata immediatamente prima del pasto in base al rapporto insulina-carboidrati e al fattore di correzione per ogni singolo soggetto. Liraglutide verrà iniettato solo il giorno 84 (45 minuti prima del pasto). I campioni di sangue sequenziali saranno ottenuti a 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e 300 min. I campioni a 15, 30, 45, 90, 150 e 210 min saranno 5 ml mentre quelli a 0, 60, 120, 180, 240 e 300 min saranno 30 ml (volume totale=210 ml). Il sangue verrà raccolto da una cannula endovenosa a permanenza in una vena superficiale dell'avambraccio.

Sicurezza e monitoraggio dei dati:

Rapporti e analisi tempestivi, accurati e completi delle informazioni sulla sicurezza ottenute dagli studi clinici sono fondamentali per la protezione dei soggetti e dei ricercatori.

Tutti i soggetti verranno indirizzati alle informazioni sulla sicurezza dell'etichettatura di liraglutide e verrà fornita una copia del foglietto illustrativo del farmaco. La discussione dei potenziali effetti collaterali e delle diverse avvertenze e precauzioni avverrà al momento della firma del consenso informato.

Le seguenti informazioni contenute nell'avvertenza nel riquadro del foglietto illustrativo relative al rischio di tumori a cellule C della tiroide saranno discusse in dettaglio con tutti i soggetti partecipanti "Liraglutide provoca tumori a cellule C della tiroide dose-dipendenti e dipendenti dalla durata del trattamento a esposizioni clinicamente rilevanti in entrambi i sessi di ratto e topo. Non è noto se Liraglutide causi tumori delle cellule C della tiroide, incluso il carcinoma midollare della tiroide (MTC), nell'uomo, poiché la rilevanza umana non può essere esclusa da studi clinici o non clinici. Liraglutide è controindicato nei pazienti con anamnesi personale o familiare di MTC e nei pazienti con sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2). Sulla base dei risultati nei roditori, durante gli studi clinici è stato eseguito il monitoraggio con calcitonina sierica o ecografia tiroidea, ma ciò potrebbe aver aumentato il numero di interventi chirurgici tiroidei non necessari. Non è noto se il monitoraggio con la calcitonina sierica o l'ecografia tiroidea mitigherà il rischio umano di tumori delle cellule C tiroidee".

Inoltre, verrà discusso con tutti i soggetti partecipanti il ​​seguente testo della FDA riguardante il rischio di sviluppare fibrosarcomi: "In uno studio di carcinogenicità con dose sottocutanea ripetuta della durata di 2 anni di liraglutide iniettato una volta al giorno nei topi CD-1, un aumento correlato al trattamento dei fibrosarcomi è stato osservato sulla pelle dorsale e sul sottocute, la superficie corporea utilizzata per l'iniezione del farmaco, nei maschi nel gruppo 3 mg/kg/die. Questi fibrosarcomi sono stati attribuiti all'elevata concentrazione locale di farmaco vicino al sito di iniezione. La concentrazione di liraglutide nella formulazione clinica (6 mg/mL) è 10 volte superiore alla concentrazione nella formulazione utilizzata per somministrare 3 mg/kg/giorno di liraglutide ai topi nello studio di cancerogenicità (0,6 mg/mL)".

Tutti gli eventi avversi (EA) verranno segnalati al momento della visita o per telefono quando si verifica. Quelli che soddisfano la definizione di eventi avversi gravi (SAE) devono essere segnalati utilizzando il modulo SAE. Gli eventi medici che si verificano tra la firma del Consenso Informato e la prima assunzione del farmaco oggetto dello studio saranno documentati nell'anamnesi. I soggetti devono segnalare volontariamente qualsiasi evento avverso o in risposta a domande generiche e non dirette. Per ogni EA offerto volontariamente dal soggetto, lo sperimentatore otterrà tutte le informazioni necessarie per completare la pagina EA del Case Report Form (CRF), in conformità con le linee guida che lo accompagnano.

Tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla gravità, gravità o presunta relazione con la terapia in studio, saranno registrati utilizzando la terminologia medica nel documento di origine e sul CRF. Quando possibile, le diagnosi verranno fornite quando i segni e i sintomi sono dovuti a un'eziologia comune (ad esempio, tosse, naso che cola, starnuti, mal di gola e congestione della testa devono essere segnalati come "infezione delle vie respiratorie superiori). Gli investigatori registreranno sul CRF la loro opinione sulla relazione tra l'AE e la terapia in studio. Tutte le misure necessarie per la gestione degli eventi avversi saranno registrate nel documento di origine e riportate secondo le istruzioni dello sponsor.