Liraglutid til behandling af type 1-diabetes mellitus

FORSKNINGSDESIGN OG METODER Denne undersøgelse vil være en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse udført i type 1-diabetikere. Undersøgelsen vil blive udført på Diabetes - Endocrinology Center of WNY på Millard Fillmore Hospital, tilknyttet State University of New York i Buffalo.

Studiepopulation: Tooghalvfjerds patienter med type 1-diabetes i behandling med enten kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII; også kendt som insulinpumpe) eller flere (fire eller flere) injektioner af insulin pr. dag vil blive inkluderet i undersøgelsen. De vil blive randomiseret i 4 grupper på hver 18 patienter. Patienterne vil blive randomiseret til placebo eller 0,6 mg, 1,2 mg eller 1,8 mg liraglutid dagligt. I lyset af muligheden for hypoglykæmi og bivirkningen af ​​kvalme vil alle patienter blive startet på 0,6 mg liraglutid dagligt. Dosis vil derefter blive titreret op til 1,2 og 1,8 mg på en ugentlig basis. Der vil ikke blive foretaget stigninger, når måldosis er nået i hver gruppe. Emner vil blive rekrutteret fra vores egne patienter, vores eksisterende database og fra annoncer. Følgende insulinpræparater vil blive brugt i undersøgelsen: insulin detemir, glargin, aspart, glulisin og lispro. Forsøgspersonerne vil fortsat få deres insulinforsyninger fra deres respektive apoteker.

STUDERE DESIGN:

Screeningdag (dag -14):- Hver patient vil have gennemført følgende procedurer før deltagelse i undersøgelsen.

1. Medicinsk historie;
2. Fysisk eksamen;
3. Informeret samtykke.
4. Baseline lab-tegning for at måle Komplet blodtal, omfattende metabolisk panel, Hba1c og lipidprofil. Alle laboratorier vil blive tegnet i fastende tilstand om morgenen før kl.

Randomiseringsbesøg (dag -7)

Randomiseringsmetode: Efter screeningbesøget vil forsøgspersoner, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, blive tildelt et nummer af et computerstyret program til generering af tilfældige tal (Microsoft office - Excel) og randomiseret til at modtage subkutan injektion dagligt af enten Liraglutid 0,6 mg (18 forsøgspersoner) ), 1,2 mg (18 forsøgspersoner), 1,8 mg (18 forsøgspersoner) eller placebo (18 forsøgspersoner) i 12 uger. Forsøgspersonerne og studiekoordinatorerne vil blive blindet for behandlingen. Liraglutid/placebo vil blive indgivet via et pen-kit (skaffet fra Novo Nordisk Pharmaceuticals). Dosis vil blive givet om morgenen. Sponsoren giver studiemedicin i blindet form.

Alle forsøgspersoner vil blive instrueret af undersøgelsespersonalet i dosering og administration af undersøgelsesmedicinen og vil blive set af en certificeret diabetespædagog for instruktion i injektionsteknik. Alle forsøgspersoner vil også blive tilset af en registreret diætist, som vil gennemgå deres kulhydrattælling og kost og foretage en vurdering af deres kalorie- og kulhydratindtag. Forsøgspersonerne vil blive randomiseret, men vil ikke starte placebo- eller liraglutid-injektionen før undersøgelsesinterventionsbesøg 1.

Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at overvåge deres kapillære blodsukker med fingerstik før og 2 timer efter hvert måltid og at bære deres CGM konstant i hele undersøgelsens varighed. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at føre en dagbog over deres fødeindtag for at måle deres kalorieindtag . I hele undersøgelsens varighed vil patienterne føre en dagbog for at registrere enhver hypoglykæmi og andre uønskede bivirkninger såsom kvalme, ændringer i appetit og andre oplevelser. Patienter vil blive bedt om at ringe direkte til Diabetes Center eller en endokrinolog i tilfælde af problemer eller uønskede bivirkninger. De vil specifikt blive bedt om at ringe, hvis de har hypoglykæmi (blodsukker <70 mg/dl) eller hyperglykæmi (blodsukker >250 mg/dl) ved mere end én lejlighed.

Studieinterventionsbesøg 1 dag 0:- Forsøgspersonerne kommer fastende til dette besøg. Registreringer af blodsukkerkoncentrationer overvåget med fingerstik og CGM for de foregående 7 dage vil blive indhentet for at vurdere deres glykæmiske kontrol før liraglutidbehandling. De vil gennemgå en måltidstest (beskrevet nedenfor), Liraglutid eller placebo-injektioner med en dosis på 0,6 mg pr. dag vil derefter blive startet. Der vil ikke blive foretaget en reduktion i dosis af præ-prandiale insulinbolus og basal insulin, hvis A1C er større end eller lig med 7,5 %. Forsøgspersonerne vil reducere dosen af ​​præ-prandiale insulinbolus med 25 % og den basale dosis med 25 %, hvis deres A1C er mindre end eller lig med 7 %. Forsøgspersonerne vil reducere dosis af præ-prandiale insulinbolus og basal insulin med 10 %, hvis A1C er mellem 7 og & 7,5 %. Denne reduktion er baseret på vores erfaringer (se foreløbige data). Der vil blive foretaget omhyggelige justeringer af insulindoser efter efterforskernes skøn på grundlag af glukosedata opnået fra patienterne. Målblodsukkeret vil være præprandialt 90-120 mg/dl og 2 timers PP < 140 mg/dl, uden at øge forekomsten af ​​blodsukker < 70 mg/dl. Patienterne vender tilbage til centret efter 7 dage

Studieintervention Besøg 2 dag 7:- Blodglukosekoncentrationer vil blive gennemgået. Insulindosis vil blive justeret efter undersøgelsens efterforskers skøn for at optimere blodsukkerkontrol i henhold til målene nævnt ovenfor på dag 0 besøg. Patienter vil blive rådet til at øge Liraglutid-dosis til 1,2 mg dagligt hos dem, hvis måldosis er 1,2 eller 1,8 mg. De vender tilbage om 7 dage.

Studieintervention Besøg 3 dag 14:- Blodglukosekoncentrationer vil blive gennemgået. Insulindosis vil blive justeret efter undersøgelsens efterforskers skøn for at optimere blodsukkerkontrol i henhold til målene nævnt ovenfor på dag 0 besøg. Patienter med en måldosis på 1,8 mg vil blive rådet til at øge dosis, mens andre vil fortsætte med deres tidligere dosis. De vender tilbage om 7 dage.

Studieinterventionsbesøg 4 dag 21, besøg 5 dag 28:

Registreringer af blodsukkerkoncentrationer for de sidste 7 dage vil blive indsamlet. Insulindosis vil blive justeret efter undersøgelsens efterforskers skøn for at optimere blodsukkerkontrol i henhold til målene nævnt ovenfor på dag 0 besøg.

Studieinterventionsbesøg 6 dag 42, besøg 7 dag 56, besøg 8 dag 70:

Registreringer af blodsukkerkoncentrationer for de sidste 15 dage vil blive indsamlet. Insulindosis vil blive justeret efter undersøgelsens efterforskers skøn for at optimere blodsukkerkontrol i henhold til målene nævnt ovenfor på dag 0 besøg.

Studieinterventionsbesøg 9 dag 84 Forsøgspersonerne kommer fastende til dette besøg. Registreringer af blodsukkerkoncentrationer overvåget med fingerstik eller CGM for de foregående 7 dage vil blive indhentet for at vurdere deres glykæmiske kontrol. De vil gennemgå en måltidstest (beskrevet nedenfor). Efter dette besøg vil forsøgspersoner blive udskrevet fra undersøgelsen.

Måltidsudfordringstest:- For at vurdere ændringerne induceret af liraglutid, vil der blive udført en måltidsudfordring før og efter liraglutid (dag 0 og dag 84). (910 kalorier højt fedtindhold højt kulhydratmåltid som i flere af vores tidligere aviser). Acetaminophen (1000 mg for kropsvægt <70 kg eller 1500 mg for kropsvægt >70 kg) vil blive indtaget i begyndelsen af ​​måltidet, og blodniveauerne af acetaminophen vil blive bestemt med intervaller for at vurdere hastigheden af ​​mavetømning. Bolus Insulin vil blive injiceret umiddelbart før måltidet baseret på insulin-kulhydratforholdet og korrektionsfaktoren for hvert enkelt individ. Liraglutid vil kun blive injiceret på dag 84 (45 minutter før måltidet). Sekventielle blodprøver vil blive taget efter 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 og 300 min. Prøver ved 15, 30, 45, 90, 150 og 210 minutter vil være 5 ml, mens prøverne ved 0, 60, 120, 180, 240 og 300 minutter vil være 30 ml (samlet volumen=210 ml). Blod vil blive opsamlet fra en indlagt intravenøs kanyle i en overfladisk underarmsvene.

Datasikkerhed og overvågning:

Rettidig, nøjagtig og fuldstændig rapportering og analyse af sikkerhedsoplysninger opnået fra kliniske forsøg er afgørende for beskyttelsen af ​​forsøgspersoner og efterforskere.

Alle forsøgspersoner vil blive henvist til liraglutides mærkningssikkerhedsoplysninger og vil få udleveret en kopi af indlægssedlen til medicinen. Diskussion af de potentielle bivirkninger og de forskellige advarsler og forholdsregler vil finde sted på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

Følgende information fra den indrammede advarsel i indlægssedlen vedrørende risikoen for skjoldbruskkirtel c-celletumorer vil blive diskuteret i detaljer med alle deltagere "Liraglutid forårsager dosisafhængige og behandlingsvarighedsafhængige skjoldbruskkirtel C-celletumorer ved klinisk relevante eksponeringer hos begge køn af rotter og mus. Det er ukendt, om Liraglutid forårsager thyreoidea-C-celletumorer, inklusive medullært thyreoideacarcinom (MTC), hos mennesker, da human relevans ikke kunne udelukkes af kliniske eller ikke-kliniske undersøgelser. Liraglutid er kontraindiceret til patienter med en personlig eller familiehistorie med MTC og til patienter med multipel endokrin neoplasi syndrom type 2 (MEN 2). Baseret på fundene hos gnavere blev overvågning med serum calcitonin eller thyreoidea-ultralyd udført under kliniske forsøg, men dette kan have øget antallet af unødvendige skjoldbruskkirteloperationer. Det er ukendt, om overvågning med serum calcitonin eller skjoldbruskkirtel ultralyd vil mindske risikoen for skjoldbruskkirtel C-celletumorer."

Derudover vil følgende FDA-tekst vedrørende risikoen for at udvikle fibrosarkomer blive diskuteret med alle deltagende forsøgspersoner "I en 2-årig gentagen subkutan dosis carcinogenicitetsundersøgelse af liraglutid injiceret én gang dagligt i CD-1 mus, en behandlingsrelateret stigning i fibrosarkomer blev set på den dorsale hud og subcutis, kropsoverfladen brugt til lægemiddelinjektion, hos mænd i 3 mg/kg/dag-gruppen. Disse fibrosarkomer blev tilskrevet den høje lokale koncentration af lægemiddel nær injektionsstedet. Liraglutidkoncentrationen i den kliniske formulering (6 mg/ml) er 10 gange højere end koncentrationen i formuleringen, der blev brugt til at administrere 3 mg/kg/dag liraglutid til mus i carcinogenicitetsundersøgelsen (0,6 mg/ml)".

Alle uønskede hændelser (AE'er) vil blive rapporteret på tidspunktet for besøget eller telefonisk, når det opstår. De, der opfylder definitionen af ​​alvorlige bivirkninger (SAE'er), skal rapporteres ved hjælp af SAE-formularen. Medicinske hændelser, der opstår mellem underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og den første indtagelse af undersøgelseslægemidlet, vil blive dokumenteret i sygehistorien. Forsøgspersoner bør frivilligt rapportere eventuelle AE'er eller som svar på generelle, ikke-rettede spørgsmål. For hver AE, som forsøgspersonen melder sig frivilligt til, vil investigator indhente alle de oplysninger, der kræves for at udfylde AE-siden i Case Report Form (CRF), i overensstemmelse med de retningslinjer, der følger med den.

Alle AE'er, uanset alvor, sværhedsgrad eller formodet sammenhæng med studieterapi, vil blive registreret ved hjælp af medicinsk terminologi i kildedokumentet og på CRF. Når det er muligt, vil der blive stillet diagnoser, når tegn og symptomer skyldes en fælles ætiologi (f.eks. hoste, løbende næse, nysen, ondt i halsen og tilstoppet hoved skal rapporteres som "øvre luftvejsinfektion). Efterforskere vil på CRF registrere deres mening om forholdet mellem AE og studieterapi. Alle nødvendige foranstaltninger til AE-styring vil blive registreret i kildedokumentet og rapporteret i henhold til sponsorinstruktioner.