Liraglutida en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN Esta investigación será un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en diabéticos tipo 1. El estudio se llevará a cabo en el Centro de Diabetes - Endocrinología de WNY en el Hospital Millard Fillmore, afiliado a la Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo.

Población del estudio: setenta y dos pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina (CSII; también conocida como bomba de insulina) o inyecciones múltiples (cuatro o más) de insulina por día se incluirán en el estudio. Se aleatorizarán en 4 grupos de 18 pacientes cada uno. Los pacientes serán aleatorizados para recibir placebo o 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg de liraglutida al día. En vista de la posibilidad de hipoglucemia y el efecto secundario de náuseas, todos los pacientes comenzarán con 0,6 mg de liraglutida por día. Luego, la dosis se ajustará hasta 1,2 y 1,8 mg semanalmente. No se realizarán incrementos una vez alcanzada la dosis objetivo en cada grupo. Los sujetos serán reclutados de nuestros propios pacientes, nuestra base de datos existente y de los anuncios. En el estudio se utilizarán las siguientes preparaciones de insulina: insulina detemir, glargina, aspart, glulisina y lispro. Los sujetos continuarán obteniendo sus suministros de insulina de sus respectivas farmacias.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Día de selección (día -14): cada paciente habrá completado los siguientes procedimientos antes de participar en el estudio.

1. Historial médico;
2. Examen físico;
3. Consentimiento informado.
4. Dibujo de laboratorio de referencia para medir Hemograma completo, panel metabólico completo, Hba1c y perfil de lípidos. Todos los laboratorios se extraerán en ayunas por la mañana antes de las 10 a.m.

Visita de aleatorización (día -7)

Método de aleatorización: después de la visita de selección, a los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión se les asignará un número mediante un programa computarizado de generación de números aleatorios (Microsoft office - Excel) y se aleatorizarán para recibir una inyección subcutánea diaria de liraglutida 0,6 mg (18 sujetos ), 1,2 mg (18 sujetos), 1,8 mg (18 sujetos) o placebo (18 sujetos) durante 12 semanas. Los sujetos y los coordinadores del estudio estarán cegados al tratamiento. La liraglutida/placebo se administrará a través de un kit de pluma (obtenido de Novo Nordisk Pharmaceuticals). La dosis se administrará por la mañana. El patrocinador proporciona la medicación del estudio de forma ciega.

Todos los sujetos serán instruidos por el personal del estudio en la dosificación y administración del medicamento del estudio y serán vistos por un educador certificado en diabetes para recibir instrucciones sobre la técnica de inyección. Todos los sujetos también serán vistos por un dietista registrado que revisará su conteo de carbohidratos y su dieta y hará una evaluación de su consumo de calorías y carbohidratos. Los sujetos serán aleatorizados pero no comenzarán la inyección de liraglutida o placebo hasta la visita de intervención del estudio 1.

Se recomendará a todos los sujetos que monitoreen su glucosa en sangre capilar mediante punción en el dedo antes y 2 horas después de cada comida y que usen su CGM constantemente durante la duración del estudio. Se les pedirá a los sujetos que lleven un diario de su ingesta de alimentos para medir su ingesta de calorías. . Durante toda la duración del estudio, los pacientes mantendrán un diario para registrar cualquier hipoglucemia y otros efectos secundarios adversos como náuseas, cambios en el apetito y otras experiencias. Se indicará a los pacientes que llamen directamente al Centro de Diabetes oa un especialista en endocrinología en caso de cualquier problema o efecto secundario adverso. Se les pedirá específicamente que llamen si tienen hipoglucemia (azúcar en sangre <70 mg/dl) o hiperglucemia (azúcar en sangre >250 mg/dl) en más de una ocasión.

Visita de intervención del estudio 1 día 0: - Los sujetos vendrán en ayunas para esta visita. Se obtendrán registros de las concentraciones de glucosa en sangre monitoreadas por punción digital y CGM durante los 7 días anteriores para evaluar su control glucémico antes del tratamiento con liraglutida. Se les realizará una prueba de provocación de comidas (descrita a continuación), luego se iniciarán inyecciones de liraglutida o placebo a una dosis de 0,6 mg por día. No se realizará ninguna reducción en la dosis de los bolos de insulina preprandiales e insulina basal si la A1C es mayor o igual al 7,5%. Los sujetos disminuirán la dosis de los bolos de insulina preprandiales en un 25 % y la basal en un 25 % si su A1C es inferior o igual al 7 %. Los sujetos disminuirán la dosis de los bolos de insulina preprandiales y la insulina basal en un 10 % si la A1C está entre 7 y & 7,5 %. Esta reducción se basa en nuestra experiencia (ver datos preliminares). Se realizarán ajustes cuidadosos en las dosis de insulina a discreción de los investigadores sobre la base de los datos de glucosa obtenidos de los pacientes. El objetivo de glucemia será preprandial 90-120mg/dl y PP 2h < 140mg/dl, sin aumentar la incidencia de glucemia < 70mg/dl. Los pacientes volverán al centro a los 7 días

Visita de intervención del estudio 2, día 7: se revisarán las concentraciones de glucosa en sangre. La dosis de insulina se ajustará a discreción del investigador del estudio para optimizar el control del azúcar en sangre según los objetivos mencionados anteriormente en la visita del día 0. Se aconsejará a los pacientes que aumenten la dosis de liraglutida a 1,2 mg al día en aquellos cuya dosis objetivo sea de 1,2 o 1,8 mg. Regresarán en 7 días.

Visita de intervención del estudio 3 día 14: se revisarán las concentraciones de glucosa en sangre. La dosis de insulina se ajustará a discreción del investigador del estudio para optimizar el control del azúcar en sangre según los objetivos mencionados anteriormente en la visita del día 0. Se aconsejará a los pacientes con una dosis objetivo de 1,8 mg que aumenten la dosis mientras que otros continuarán con su dosis anterior. Regresarán en 7 días.

Estudio Intervención Visita 4 día 21, Visita 5 día 28:

Se recopilarán registros de las concentraciones de glucosa en sangre de los últimos 7 días. La dosis de insulina se ajustará a discreción del investigador del estudio para optimizar el control del azúcar en sangre según los objetivos mencionados anteriormente en la visita del día 0.

Estudio Intervención Visita 6 día 42, Visita 7 día 56, Visita 8 día 70:

Se recopilarán registros de las concentraciones de glucosa en sangre de los últimos 15 días. La dosis de insulina se ajustará a discreción del investigador del estudio para optimizar el control del azúcar en sangre según los objetivos mencionados anteriormente en la visita del día 0.

Visita de intervención del estudio 9 día 84 Los sujetos vendrán en ayunas para esta visita. Se obtendrán registros de las concentraciones de glucosa en sangre monitoreadas por punción digital o CGM durante los 7 días anteriores para evaluar su control glucémico. Se someterán a la prueba de provocación de comidas (descrita a continuación). Después de esta visita, los sujetos serán dados de alta del estudio.

Prueba de provocación con comida:- Para evaluar los cambios inducidos por liraglutida, se realizará una provocación con comida antes y después de liraglutida (día 0 y día 84). (Comida alta en carbohidratos y alta en grasas de 910 calorías como en varios de nuestros artículos anteriores). El paracetamol (1000 mg para peso corporal <70 kg o 1500 mg para peso corporal >70 kg) se ingiere al comienzo de la comida y los niveles de paracetamol en sangre se determinarán a intervalos para evaluar la tasa de vaciamiento gástrico. El bolo de insulina se inyectará inmediatamente antes de la comida según la proporción de carbohidratos de la insulina y el factor de corrección para cada sujeto individual. La liraglutida se inyectará solo el día 84 (45 min antes de la comida). Se obtendrán muestras de sangre secuenciales a los 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 y 300 min. Las muestras a los 15, 30, 45, 90, 150 y 210 min serán de 5 ml mientras que las de 0, 60, 120, 180, 240 y 300 min serán de 30 ml (volumen total=210 ml). Se recolectará sangre de una cánula intravenosa permanente en una vena superficial del antebrazo.

Seguridad y monitoreo de datos:

La notificación y el análisis oportunos, precisos y completos de la información de seguridad obtenida de los ensayos clínicos son cruciales para la protección de los sujetos y los investigadores.

Todos los sujetos serán referidos a la información de seguridad de la etiqueta de liraglutida y se les proporcionará una copia del prospecto del medicamento. La discusión de los posibles efectos secundarios y las diferentes advertencias y precauciones se llevará a cabo en el momento de la firma del consentimiento informado.

La siguiente información del recuadro de advertencia en el prospecto con respecto al riesgo de tumores de células C de la tiroides se discutirá en detalle con todos los sujetos participantes "La liraglutida causa tumores de células C de la tiroides dependientes de la dosis y la duración del tratamiento en exposiciones clínicamente relevantes en ambos géneros de ratas y ratones. Se desconoce si la liraglutida causa tumores de células C de la tiroides, incluido el carcinoma medular de tiroides (MTC), en humanos, ya que no se pudo descartar la relevancia humana mediante estudios clínicos o no clínicos. La liraglutida está contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de CMT y en pacientes con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2). Con base en los hallazgos en roedores, durante los ensayos clínicos se realizó un control con calcitonina sérica o ultrasonido de tiroides, pero esto puede haber aumentado el número de cirugías de tiroides innecesarias. Se desconoce si el monitoreo con calcitonina sérica o ultrasonido de tiroides mitigará el riesgo humano de tumores de células C de tiroides".

Además, el siguiente texto de la FDA sobre el riesgo de desarrollar fibrosarcomas se discutirá con todos los sujetos participantes "En un estudio de carcinogenicidad de dosis subcutánea repetida de 2 años de liraglutida inyectada una vez al día en ratones CD-1, se observó un aumento de fibrosarcomas relacionado con el tratamiento. se observó en la piel dorsal y el tejido subcutáneo, la superficie corporal utilizada para la inyección del fármaco, en los machos del grupo de 3 mg/kg/día. Estos fibrosarcomas se atribuyeron a la alta concentración local de fármaco cerca del sitio de inyección. La concentración de liraglutida en la formulación clínica (6 mg/mL) es 10 veces mayor que la concentración en la formulación utilizada para administrar 3 mg/kg/día de liraglutida a ratones en el estudio de carcinogenicidad (0,6 mg/mL)".

Todos los eventos adversos (EA) se informarán en el momento de la visita o por teléfono cuando ocurra. Aquellos que cumplan con la definición de eventos adversos graves (SAE) deben informarse mediante el formulario SAE. Los eventos médicos que ocurran entre la firma del Consentimiento Informado y la primera toma del fármaco del estudio se documentarán en la historia clínica. Los sujetos deben informar voluntariamente cualquier AA o en respuesta a preguntas generales no dirigidas. Para cada EA ofrecido por el sujeto, el investigador obtendrá toda la información requerida para completar la página de EA del Formulario de Informe de Caso (CRF), de acuerdo con las pautas que lo acompañan.

Todos los EA, independientemente de su gravedad, gravedad o supuesta relación con la terapia del estudio, se registrarán utilizando terminología médica en el documento fuente y en el CRF. Siempre que sea posible, se darán diagnósticos cuando los signos y síntomas se deban a una etiología común (p. ej., tos, secreción nasal, estornudos, dolor de garganta y congestión de la cabeza deben informarse como "infección de las vías respiratorias superiores"). Los investigadores registrarán en el CRF su opinión sobre la relación del EA con la terapia del estudio. Todas las medidas requeridas para el manejo de EA se registrarán en el documento fuente y se informarán de acuerdo con las instrucciones del patrocinador.