Liraglutide bij de behandeling van diabetes mellitus type 1

ONDERZOEKSOPZET EN METHODEN Dit onderzoek zal een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zijn, uitgevoerd bij type 1 diabetici. De studie zal worden uitgevoerd in het Diabetes - Endocrinologiecentrum van WNY in het Millard Fillmore Hospital, verbonden aan de State University of New York in Buffalo.

Onderzoekspopulatie: Tweeënzeventig patiënten met diabetes type 1 die behandeld worden met continue subcutane insuline-infusie (CSII; ook bekend als insulinepomp) of meerdere (vier of meer) insuline-injecties per dag zullen in het onderzoek worden opgenomen. Ze worden gerandomiseerd in 4 groepen van elk 18 patiënten. De patiënten worden gerandomiseerd naar placebo of 0,6 mg, 1,2 mg of 1,8 mg liraglutide per dag. Gezien de mogelijkheid van hypoglykemie en de bijwerking van misselijkheid zullen alle patiënten worden gestart met 0,6 mg liraglutide per dag. De dosis wordt vervolgens wekelijks getitreerd tot 1,2 en 1,8 mg. Er zullen geen verhogingen plaatsvinden zodra de streefdosis in elke groep is bereikt. Onderwerpen zullen worden geworven uit onze eigen patiënten, onze bestaande database en uit advertenties. In het onderzoek zullen de volgende insulinepreparaten worden gebruikt: insuline detemir, glargine, aspart, glulisine en lispro. Proefpersonen zullen hun insulinevoorraad blijven halen bij hun respectieve apotheken.

STUDIE ONTWERP:

Screeningsdag (dag -14): Elke patiënt heeft de volgende procedures doorlopen voordat hij aan het onderzoek deelneemt.

1. medische geschiedenis;
2. Fysiek examen;
3. Geïnformeerde toestemming.
4. Baseline lab-tekening om te meten Volledig bloedbeeld, uitgebreid metabolisch panel, Hba1c en lipidenprofiel. Alle labs worden 's ochtends voor 10.00 uur in nuchtere toestand getrokken.

Randomisatiebezoek (dag -7)

Randomisatiemethode: Na het screeningsbezoek krijgen proefpersonen die voldoen aan de in- en uitsluitingscriteria, een nummer toegewezen door een geautomatiseerd programma voor het genereren van willekeurige getallen (Microsoft office - Excel) en gerandomiseerd om dagelijks een subcutane injectie te krijgen van ofwel Liraglutide 0,6 mg (18 proefpersonen ), 1,2 mg (18 proefpersonen), 1,8 mg (18 proefpersonen) of placebo (18 proefpersonen) gedurende 12 weken. De proefpersonen en de studiecoördinatoren worden geblindeerd voor de behandeling. De Liraglutide/placebo wordt toegediend via een penkit (verkregen bij Novo Nordisk Pharmaceuticals). De dosis wordt 's ochtends gegeven. De sponsor verstrekt studiemedicatie in geblindeerde vorm.

Alle proefpersonen zullen door het onderzoekspersoneel worden geïnstrueerd over de dosering en toediening van de onderzoeksmedicatie en zullen worden gezien door een gecertificeerde diabeteseducator voor instructie over injectietechniek. Alle proefpersonen zullen ook worden gezien door een geregistreerde diëtist die hun koolhydraattelling en dieet zal beoordelen en een beoordeling zal maken van hun calorie- en koolhydraatinname. De proefpersonen worden gerandomiseerd, maar beginnen niet met de placebo- of liraglutide-injectie tot studieinterventiebezoek 1.

Alle proefpersonen wordt geadviseerd om hun capillaire bloedglucose voor en 2 uur na elke maaltijd met een vingerprik te controleren en hun CGM constant te dragen gedurende het onderzoek. De proefpersonen wordt gevraagd een dagboek bij te houden van hun voedselinname om hun calorie-inname te meten . Gedurende de gehele duur van het onderzoek houden de patiënten een dagboek bij om eventuele hypoglykemie en andere ongewenste bijwerkingen zoals misselijkheid, veranderingen in eetlust en andere ervaringen vast te leggen. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om het Diabetescentrum of een endocrinologiemedewerker rechtstreeks te bellen in geval van een probleem of ongewenste bijwerkingen. Ze zullen specifiek worden gevraagd om te bellen als ze meer dan eens hypoglykemie (bloedsuikerspiegel <70 mg/dl) of hyperglykemie (bloedsuikerspiegel >250 mg/dl) hebben.

Studieinterventie Bezoek 1 dag 0:- Proefpersonen komen vasten voor dit bezoek. Registraties van de bloedglucoseconcentraties die gedurende de afgelopen 7 dagen zijn gecontroleerd door middel van vingerprik en CGM, zullen worden verkregen om hun glykemische controle te beoordelen voorafgaand aan de behandeling met liraglutide. Ze ondergaan een maaltijduitdagingstest (hieronder beschreven), daarna wordt gestart met liraglutide- of placebo-injecties met een dosis van 0,6 mg per dag. De dosering van preprandiale insulinebolussen en basale insuline wordt niet verlaagd als de A1C groter is dan of gelijk is aan 7,5%. Proefpersonen zullen de dosis preprandiale insulinebolussen met 25% verlagen en de basale dosis met 25% als hun A1C lager is dan of gelijk is aan 7%. Proefpersonen zullen de dosis preprandiale insulinebolussen en basale insuline met 10% verlagen als de A1C tussen 7 en & 7,5% ligt. Deze verlaging is gebaseerd op onze ervaring (zie voorlopige gegevens). Naar goeddunken van de onderzoekers zullen de insulinedoses zorgvuldig worden aangepast op basis van de glucosegegevens die van de patiënten zijn verkregen. De beoogde bloedglucose zal preprandiaal 90-120 mg/dl en 2 uur PP < 140 mg/dl zijn, zonder de incidentie van bloedglucose < 70 mg/dl te verhogen. Patiënten keren na 7 dagen terug naar het centrum

Studieinterventie Bezoek 2 dag 7:- Bloedglucoseconcentraties worden beoordeeld. De insulinedosis zal naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker worden aangepast om de controle van de bloedsuikerspiegel te optimaliseren volgens de hierboven genoemde doelen op dag 0 bezoek. Patiënten zullen worden geadviseerd om de dosis liraglutide te verhogen tot 1,2 mg per dag bij patiënten met een streefdosis van 1,2 of 1,8 mg. Ze komen over 7 dagen terug.

Studieinterventie Bezoek 3 dag 14:- Bloedglucoseconcentraties worden beoordeeld. De insulinedosis zal naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker worden aangepast om de controle van de bloedsuikerspiegel te optimaliseren volgens de hierboven genoemde doelen op dag 0 bezoek. Patiënten met een streefdosis van 1,8 mg zullen worden geadviseerd om de dosis te verhogen, terwijl anderen doorgaan met hun vorige dosis. Ze komen over 7 dagen terug.

Studie Interventie Bezoek 4 dag 21, Bezoek 5 dag 28:

Er worden gegevens verzameld over de bloedglucoseconcentraties van de laatste 7 dagen. De insulinedosis zal naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker worden aangepast om de controle van de bloedsuikerspiegel te optimaliseren volgens de hierboven genoemde doelen op dag 0 bezoek.

Studie Interventie Bezoek 6 dag 42, Bezoek 7 dag 56, Bezoek 8 dag 70:

Er worden gegevens verzameld over de bloedglucoseconcentraties van de laatste 15 dagen. De insulinedosis zal naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker worden aangepast om de controle van de bloedsuikerspiegel te optimaliseren volgens de hierboven genoemde doelen op dag 0 bezoek.

Studie Interventie Bezoek 9 dag 84 Proefpersonen zullen nuchter komen voor dit bezoek. Records van de bloedglucoseconcentraties die gedurende de afgelopen 7 dagen zijn gecontroleerd met een vingerprik of CGM, worden verkregen om hun glykemische controle te beoordelen. Ze ondergaan een maaltijduitdagingstest (hieronder beschreven). Na dit bezoek worden proefpersonen uit het onderzoek ontslagen.

Maaltijdprovocatietest: Om de door liraglutide teweeggebrachte veranderingen te beoordelen, wordt voorafgaand aan en na liraglutide (dag 0 en dag 84) een maaltijdprovocatie uitgevoerd. (910 Calorie Hoog vetgehalte Koolhydraatrijke maaltijd zoals in verschillende van onze eerdere artikelen). Paracetamol (1000 mg voor lichaamsgewicht <70 kg of 1500 mg voor lichaamsgewicht >70 kg) wordt aan het begin van de maaltijd ingenomen en de bloedspiegels van paracetamol worden met tussenpozen bepaald om de snelheid van maaglediging te beoordelen. Bolus Insuline wordt vlak voor de maaltijd geïnjecteerd op basis van de insuline-koolhydraatratio en de correctiefactor voor elke individuele proefpersoon. Liraglutide wordt pas op dag 84 (45 min voor de maaltijd) geïnjecteerd. Opeenvolgende bloedmonsters worden verkregen op 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 en 300 minuten. Monsters op 15, 30, 45, 90, 150 en 210 min zullen 5 ml zijn terwijl die op 0, 60, 120, 180, 240 en 300 min 30 ml zullen zijn (totaal volume=210 ml). Bloed zal worden verzameld uit een inwonende intraveneuze canule in een oppervlakkige onderarmader.

Gegevensveiligheid en monitoring:

Tijdige, nauwkeurige en volledige rapportage en analyse van veiligheidsinformatie verkregen uit klinische onderzoeken zijn cruciaal voor de bescherming van proefpersonen en onderzoekers.

Alle proefpersonen worden verwezen naar de veiligheidsinformatie op het etiket van liraglutide en krijgen een kopie van de bijsluiter van de medicatie. Bespreking van de mogelijke bijwerkingen en de verschillende waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zal plaatsvinden op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

De volgende informatie uit de omkaderde waarschuwing in de bijsluiter met betrekking tot het risico op C-celtumoren in de schildklier zal in detail worden besproken met alle deelnemende proefpersonen "Liraglutide veroorzaakt dosisafhankelijke en behandelingsduurafhankelijke C-celtumoren in de schildklier bij klinisch relevante blootstellingen bij beide geslachten van ratten en muizen. Het is niet bekend of liraglutide C-celtumoren in de schildklier veroorzaakt, waaronder medullair schildkliercarcinoom (MTC), bij mensen, aangezien relevantie voor de mens niet kon worden uitgesloten door klinische of niet-klinische studies. Liraglutide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van MTC en bij patiënten met Multiple Endocriene Neoplasie Syndroom type 2 (MEN 2). Op basis van de bevindingen bij knaagdieren werd tijdens klinische onderzoeken monitoring uitgevoerd met serumcalcitonine of echografie van de schildklier, maar dit kan het aantal onnodige schildklieroperaties hebben doen toenemen. Het is niet bekend of monitoring met serumcalcitonine of schildklier-echografie het menselijke risico op schildklier-C-celtumoren zal verminderen."

Bovendien zal de volgende FDA-tekst met betrekking tot het risico op het ontwikkelen van fibrosarcomen worden besproken met alle deelnemende proefpersonen: "In een 2-jarige herhaalde subcutane dosis carcinogeniciteitsstudie van liraglutide eenmaal daags geïnjecteerd in CD-1-muizen, een behandelingsgerelateerde toename van fibrosarcomen werd gezien op de dorsale huid en subcutis, het lichaamsoppervlak dat wordt gebruikt voor medicijninjectie, bij mannen in de groep van 3 mg/kg/dag. Deze fibrosarcomen werden toegeschreven aan de hoge lokale concentratie van het geneesmiddel nabij de injectieplaats. De liraglutideconcentratie in de klinische formulering (6 mg/ml) is 10 keer hoger dan de concentratie in de formulering die werd gebruikt om 3 mg/kg/dag liraglutide toe te dienen aan muizen in het carcinogeniteitsonderzoek (0,6 mg/ml)".

Alle ongewenste voorvallen (AE's) zullen worden gemeld op het moment van het bezoek of telefonisch wanneer het zich voordoet. Degenen die voldoen aan de definitie van Serious Adverse Events (SAE's) moeten worden gemeld met behulp van het SAE-formulier. Medische gebeurtenissen die plaatsvinden tussen de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en de eerste inname van het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden gedocumenteerd in de medische geschiedenis. Proefpersonen dienen vrijwillig bijwerkingen te melden of als reactie op algemene, niet-gerichte vragen. Voor elke AE die vrijwillig door de proefpersoon wordt aangeboden, zal de onderzoeker alle informatie verkrijgen die nodig is om de AE-pagina van het Case Report Form (CRF) in te vullen, in overeenstemming met de richtlijnen die daarbij horen.

Alle AE's, ongeacht de ernst, hevigheid of veronderstelde relatie met de studietherapie, zullen worden opgenomen met behulp van medische terminologie in het brondocument en op het CRF. Waar mogelijk zullen diagnoses worden gesteld wanneer tekenen en symptomen te wijten zijn aan een gemeenschappelijke etiologie (bijv. Hoesten, loopneus, niezen, keelpijn en hoofdcongestie moeten worden gerapporteerd als "infectie van de bovenste luchtwegen"). Onderzoekers zullen op het CRF hun mening over de relatie van de AE ​​met studietherapie vastleggen. Alle maatregelen die nodig zijn voor AE-beheer worden vastgelegd in het brondocument en gerapporteerd volgens de instructies van de sponsor.