Liraglutida no Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1

DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA Esta investigação será um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em diabéticos tipo 1. O estudo será realizado no Diabetes - Endocrinology Center of WNY no Millard Fillmore Hospital, afiliado à State University of New York em Buffalo.

População do estudo: Setenta e dois pacientes com diabetes tipo 1 em tratamento com infusão subcutânea contínua de insulina (CSII; também conhecida como bomba de insulina) ou múltiplas (quatro ou mais) injeções de insulina por dia serão incluídos no estudo. Eles serão randomizados em 4 grupos de 18 pacientes cada. Os pacientes serão randomizados para placebo ou 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg de liraglutida diariamente. Tendo em vista a possibilidade de hipoglicemia e o efeito colateral de náusea, todos os pacientes serão iniciados com 0,6 mg de liraglutida por dia. A dose será então titulada até 1,2 e 1,8 mg semanalmente. Nenhum aumento será feito uma vez que a dose alvo tenha sido atingida em cada grupo. Os indivíduos serão recrutados de nossos próprios pacientes, nosso banco de dados existente e de anúncios. As seguintes preparações de insulina serão utilizadas no estudo: insulina detemir, glargina, aspart, glulisina e lispro. Os indivíduos continuarão a obter seus suprimentos de insulina em suas respectivas farmácias.

DESIGN DE ESTUDO:

Dia da Triagem (dia -14):- Cada paciente terá completado os seguintes procedimentos antes de participar do estudo.

1. Histórico médico;
2. Exame físico;
3. Consentimento informado.
4. Desenho laboratorial de linha de base para medir Hemograma completo, painel metabólico abrangente, Hba1c e perfil lipídico. Todos os laboratórios serão sorteados em jejum pela manhã antes das 10h.

Visita de Randomização (dia -7)

Método de Randomização: Após a visita de triagem, os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão um número por um programa computadorizado de geração de números aleatórios (Microsoft office - Excel) e serão randomizados para receber injeção subcutânea diariamente de Liraglutide 0,6mg (18 indivíduos ), 1,2 mg (18 indivíduos), 1,8 mg (18 indivíduos) ou placebo (18 indivíduos) durante 12 semanas. Os sujeitos e os coordenadores do estudo serão cegos para o tratamento. O Liraglutido/placebo será administrado através de um kit de caneta (obtido na Novo Nordisk Pharmaceuticals). A dose será administrada pela manhã. O patrocinador está fornecendo a medicação do estudo de forma cega.

Todos os indivíduos serão instruídos pela equipe do estudo na dosagem e administração da medicação do estudo e serão vistos por um educador certificado em diabetes para instruções sobre a técnica de injeção. Todos os indivíduos também serão vistos por um nutricionista registrado que revisará sua contagem de carboidratos e dieta e fará uma avaliação de sua ingestão de calorias e carboidratos. Os indivíduos serão randomizados, mas não iniciarão a injeção de placebo ou liraglutida até a visita de intervenção do estudo 1.

Todos os indivíduos serão aconselhados a monitorar sua glicemia capilar por picada no dedo antes e 2 horas após cada refeição e a usar seu CGM constantemente durante o estudo. Os indivíduos serão solicitados a manter um diário de sua ingestão de alimentos para medir sua ingestão de calorias . Durante toda a duração do estudo, os pacientes manterão um diário para registrar qualquer hipoglicemia e outros efeitos colaterais indesejáveis, como náuseas, alterações no apetite e outras experiências. Os pacientes serão instruídos a ligar diretamente para o Centro de Diabetes ou para um endocrinologista em caso de qualquer problema ou efeitos colaterais indesejáveis. Eles serão especificamente solicitados a ligar se tiverem hipoglicemia (açúcar no sangue <70 mg/dl) ou hiperglicemia (açúcar no sangue >250 mg/dl) em mais de uma ocasião.

Visita de Intervenção de Estudo 1 dia 0:- Os participantes virão em jejum para esta visita. Registros das concentrações de glicose no sangue monitorados por punção digital e CGM nos 7 dias anteriores serão obtidos para avaliar seu controle glicêmico antes do tratamento com liraglutida. Eles serão submetidos a um teste de provocação de refeição (descrito abaixo), então serão iniciadas injeções de liraglutida ou placebo na dose de 0,6 mg por dia. Nenhuma redução será feita na dose de bolus de insulina pré-prandial e insulina basal se A1C for maior ou igual a 7,5%. Os indivíduos diminuirão a dose de bolus de insulina pré-prandial em 25% e a basal em 25% se a A1C for menor ou igual a 7%. Os indivíduos diminuirão a dose de bolus de insulina pré-prandial e insulina basal em 10% se o A1C estiver entre 7 e & 7,5%. Esta redução é baseada em nossa experiência (ver dados preliminares). Ajustes cuidadosos serão feitos nas doses de insulina, a critério dos investigadores, com base nos dados de glicose obtidos dos pacientes. A glicemia alvo será 90-120mg/dl pré-prandial e PP de 2 horas < 140mg/dl, sem aumentar a incidência de glicemia < 70mg/dl. Os pacientes retornarão ao centro após 7 dias

Visita de intervenção do estudo 2 dia 7:- As concentrações de glicose no sangue serão revisadas. A dose de insulina será ajustada a critério do investigador do estudo para otimizar o controle do açúcar no sangue de acordo com as metas mencionadas acima na visita do dia 0. Os pacientes serão aconselhados a aumentar a dose de Liraglutida para 1,2 mg por dia naqueles cuja dose-alvo é de 1,2 ou 1,8 mg. Eles retornarão em 7 dias.

Visita de intervenção do estudo 3 dia 14:- As concentrações de glicose no sangue serão revisadas. A dose de insulina será ajustada a critério do investigador do estudo para otimizar o controle do açúcar no sangue de acordo com as metas mencionadas acima na visita do dia 0. Pacientes com uma dose alvo de 1,8 mg serão aconselhados a aumentar a dose, enquanto outros continuarão com a dose anterior. Eles retornarão em 7 dias.

Visita de Intervenção do Estudo 4 dia 21, Visita 5 dia 28:

Registros das concentrações de glicose no sangue dos últimos 7 dias serão coletados. A dose de insulina será ajustada a critério do investigador do estudo para otimizar o controle do açúcar no sangue de acordo com as metas mencionadas acima na visita do dia 0.

Intervenção do Estudo Visita 6 dia 42, Visita 7 dia 56, Visita 8 dia 70:

Serão coletados os registros das concentrações de glicose no sangue dos últimos 15 dias. A dose de insulina será ajustada a critério do investigador do estudo para otimizar o controle do açúcar no sangue de acordo com as metas mencionadas acima na visita do dia 0.

Visita de Intervenção de Estudo 9 dia 84 Os indivíduos virão em jejum para esta visita. Registros das concentrações de glicose no sangue monitorados por picada no dedo ou CGM nos 7 dias anteriores serão obtidos para avaliar seu controle glicêmico. Eles passarão pelo teste de desafio alimentar (descrito abaixo). Após esta visita, os indivíduos serão liberados do estudo.

Teste de provocação de refeição: - Para avaliar as alterações induzidas pela liraglutida, será realizada uma provocação de refeição antes e após a liraglutida (dia 0 e dia 84). (Refeição com alto teor de gordura e alto teor de carboidratos de 910 calorias, como em vários de nossos artigos anteriores). Paracetamol (1000 mg para peso corporal <70 kg ou 1500 mg para peso corporal >70 kg) será ingerido no início da refeição, e os níveis sanguíneos de paracetamol serão determinados nos intervalos para avaliação da taxa de esvaziamento gástrico. A insulina em bolus será injetada imediatamente antes da refeição com base na proporção de carboidratos de insulina e fator de correção para cada sujeito individual. A liraglutida será injetada apenas no dia 84 (45 min antes da refeição). Amostras de sangue sequenciais serão obtidas nos tempos 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e 300 min. As amostras de 15, 30, 45, 90, 150 e 210 min serão de 5 ml enquanto as de 0, 60, 120, 180, 240 e 300 min serão de 30 ml (volume total = 210 ml). O sangue será coletado de uma cânula intravenosa residente em uma veia superficial do antebraço.

Segurança e monitoramento de dados:

Relatórios e análises oportunas, precisas e completas de informações de segurança obtidas de ensaios clínicos são cruciais para a proteção de sujeitos e investigadores.

Todos os indivíduos serão encaminhados para as informações de segurança da rotulagem do liraglutide e receberão uma cópia da bula do medicamento. A discussão sobre os efeitos colaterais potenciais e os diferentes avisos e precauções ocorrerá no momento da assinatura do consentimento informado.

As seguintes informações do aviso em caixa na bula sobre o risco de tumores de células C da tireoide serão discutidas em detalhes com todos os participantes "Liraglutida causa tumores de células C da tireoide dependentes da dose e da duração do tratamento em exposições clinicamente relevantes em ambos os sexos de ratos e camundongos. Não se sabe se a liraglutida causa tumores de células C da tireoide, incluindo carcinoma medular da tireoide (CMT), em humanos, pois a relevância humana não pode ser descartada por estudos clínicos ou não clínicos. A liraglutida é contraindicada em pacientes com história pessoal ou familiar de CMT e em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2). Com base nos achados em roedores, o monitoramento com calcitonina sérica ou ultrassom da tireoide foi realizado durante os ensaios clínicos, mas isso pode ter aumentado o número de cirurgias tireoidianas desnecessárias. Não se sabe se o monitoramento com calcitonina sérica ou ultrassom da tireoide atenuará o risco humano de tumores de células C da tireoide."

Além disso, o seguinte texto da FDA sobre o risco de desenvolver fibrossarcomas será discutido com todos os participantes "Em um estudo de carcinogenicidade de dose subcutânea repetida de 2 anos de liraglutida injetada uma vez ao dia em camundongos CD-1, um aumento relacionado ao tratamento em fibrossarcomas foi observada na pele dorsal e subcutânea, a superfície do corpo usada para injeção de drogas, em homens no grupo de 3 mg/kg/dia. Esses fibrossarcomas foram atribuídos à alta concentração local da droga próximo ao local da injeção. A concentração de liraglutida na formulação clínica (6 mg/mL) é 10 vezes maior do que a concentração na formulação usada para administrar 3 mg/kg/dia de liraglutida a camundongos no estudo de carcinogenicidade (0,6 mg/mL)".

Todos os eventos adversos (EAs) serão relatados no momento da visita ou por telefone quando ocorrerem. Aqueles que atendem à definição de Eventos Adversos Graves (SAEs) devem ser relatados usando o Formulário SAE. Os eventos médicos que ocorrerem entre a assinatura do Consentimento Informado e a primeira ingestão do medicamento do estudo serão documentados no histórico médico. Os sujeitos devem relatar voluntariamente quaisquer EAs ou em resposta a questionamentos gerais e não direcionados. Para cada EA voluntário do sujeito, o investigador obterá todas as informações necessárias para preencher a página de EA do Formulário de Relato de Caso (CRF), de acordo com as diretrizes que o acompanham.

Todos os EAs, independentemente da gravidade, gravidade ou relação presumida com a terapia do estudo, serão registrados usando a terminologia médica no documento de origem e no CRF. Sempre que possível, os diagnósticos serão dados quando os sinais e sintomas forem devidos a uma etiologia comum (por exemplo, tosse, corrimento nasal, espirros, dor de garganta e congestão na cabeça devem ser relatados como "infecção respiratória superior). Os investigadores registrarão no CRF sua opinião sobre a relação do EA com a terapia do estudo. Todas as medidas necessárias para o gerenciamento de EA serão registradas no documento de origem e relatadas de acordo com as instruções do patrocinador.