Liraglutid vid behandling av typ 1-diabetes mellitus

FORSKNINGSDESIGN OCH METODER Denna undersökning kommer att vara en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utförd på typ 1-diabetiker. Studien kommer att genomföras vid Diabetes - Endocrinology Center of WNY vid Millard Fillmore Hospital, anslutet till State University of New York i Buffalo.

Studiepopulation: 72 patienter med typ 1-diabetes som behandlas med antingen kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII; även känd som insulinpump) eller flera (fyra eller fler) injektioner av insulin per dag kommer att inkluderas i studien. De kommer att randomiseras i 4 grupper om 18 patienter vardera. Patienterna kommer att randomiseras till placebo eller 0,6 mg, 1,2 mg eller 1,8 mg liraglutid dagligen. Med tanke på risken för hypoglykemi och biverkningen av illamående kommer alla patienter att få 0,6 mg liraglutid per dag. Dosen kommer sedan att titreras upp till 1,2 och 1,8 mg på veckobasis. Inga höjningar kommer att göras när måldosen har uppnåtts i varje grupp. Försökspersoner kommer att rekryteras från våra egna patienter, vår befintliga databas och från annonser. Följande insulinpreparat kommer att användas i studien: insulin detemir, glargin, aspart, glulisin och lispro. Försökspersonerna kommer att fortsätta att få sina insulinförråd från sina respektive apotek.

STUDERA DESIGN:

Screeningdag (dag -14):- Varje patient kommer att ha genomfört följande procedurer innan han deltog i studien.

1. Medicinsk historia;
2. Fysisk undersökning;
3. Informerat samtycke.
4. Baslinjelabbdragning för att mäta Komplett blodvärde, omfattande metabolisk panel, Hba1c och lipidprofil. Alla laborationer kommer att ritas i fastande tillstånd på morgonen före 10:00.

Randomiseringsbesök (dag -7)

Randomiseringsmetod: Efter screeningbesöket kommer försökspersoner som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna att tilldelas ett nummer av ett datoriserat slumptalsgenereringsprogram (Microsoft office - Excel) och randomiseras för att få subkutan injektion dagligen av antingen Liraglutid 0,6 mg (18 försökspersoner) ), 1,2 mg (18 försökspersoner), 1,8 mg (18 försökspersoner) eller placebo (18 försökspersoner) i 12 veckor. Försökspersonerna och studiekoordinatorerna kommer att bli blinda för behandlingen. Liraglutid/placebo kommer att administreras via ett pennkit (erhållen från Novo Nordisk Pharmaceuticals). Dosen kommer att ges på morgonen. Sponsorn tillhandahåller studiemedicin i blindad form.

Alla försökspersoner kommer att instrueras av studiepersonalen i dosering och administrering av studieläkemedlet och kommer att ses av en certifierad diabetespedagog för instruktioner om injektionsteknik. Alla försökspersoner kommer också att ses av en legitimerad dietist som kommer att se över sin kolhydraträkning och kost och göra en bedömning av sitt kalori- och kolhydratintag. Försökspersonerna kommer att randomiseras men kommer inte att påbörja placebo- eller liraglutidinjektionen förrän studieinterventionsbesök 1.

Alla försökspersoner kommer att uppmanas att övervaka sitt kapillärblodsocker med fingerstick före och 2 timmar efter varje måltid och att bära sin CGM konstant under hela studien. Försökspersonerna kommer att uppmanas att föra en dagbok över sitt matintag för att mäta sitt kaloriintag . Under hela studiens varaktighet kommer patienterna att föra en dagbok för att registrera eventuell hypoglykemi och andra ogynnsamma biverkningar som illamående, förändringar i aptit och andra upplevelser. Patienter kommer att instrueras att ringa Diabetes Center eller en endokrinolog direkt vid problem eller oönskade biverkningar. De kommer specifikt att uppmanas att ringa om de har hypoglykemi (blodsocker <70 mg/dl) eller hyperglykemi (blodsocker >250 mg/dl) vid mer än ett tillfälle.

Studieinterventionsbesök 1 dag 0:- Försökspersoner kommer fastande till detta besök. Registreringar av blodsockerkoncentrationer övervakade med fingerstick och CGM för de föregående 7 dagarna kommer att erhållas för att bedöma deras glykemiska kontroll före liraglutidbehandling. De kommer att genomgå ett måltidstest (beskrivs nedan), Liraglutid eller placebo-injektioner med en dos på 0,6 mg per dag kommer sedan att påbörjas. Ingen minskning kommer att göras i dosen av insulinbolus före måltid och basalinsulin om A1C är större än eller lika med 7,5 %. Försökspersonerna kommer att minska dosen av insulinbolus före måltid med 25 % och den basala dosen med 25 % om deras A1C är mindre än eller lika med 7 %. Försökspersonerna kommer att minska dosen av insulinbolus före måltid och basalinsulin med 10 % om A1C är mellan 7 och & 7,5 %. Denna minskning är baserad på vår erfarenhet (se preliminära data). Noggranna justeringar av insulindoserna kommer att göras efter utredarnas gottfinnande på basis av glukosdata som erhållits från patienterna. Målblodsockret kommer att vara 90-120 mg/dl före måltid och 2 timmars PP < 140 mg/dl, utan att öka förekomsten av blodsocker < 70 mg/dl. Patienterna kommer att återvända till vårdcentralen efter 7 dagar

Studieinterventionsbesök 2 dag 7:- Blodsockerkoncentrationer kommer att ses över. Insulindosen kommer att justeras efter utredarens gottfinnande för att optimera blodsockerkontrollen enligt de mål som nämns ovan vid dag 0-besöket. Patienter kommer att rekommenderas att öka dosen av Liraglutid till 1,2 mg per dag för dem vars måldos är 1,2 eller 1,8 mg. De kommer tillbaka om 7 dagar.

Studieinterventionsbesök 3 dag 14:- Blodsockerkoncentrationer kommer att ses över. Insulindosen kommer att justeras efter utredarens gottfinnande för att optimera blodsockerkontrollen enligt de mål som nämns ovan vid dag 0-besöket. Patienter med en måldos på 1,8 mg kommer att rekommenderas att öka dosen medan andra fortsätter med sin tidigare dos. De kommer tillbaka om 7 dagar.

Studieinterventionsbesök 4 dag 21, besök 5 dag 28:

Registreringar av blodsockerkoncentrationer under de senaste 7 dagarna kommer att samlas in. Insulindosen kommer att justeras efter utredarens gottfinnande för att optimera blodsockerkontrollen enligt de mål som nämns ovan vid dag 0-besöket.

Studieinterventionsbesök 6 dag 42, besök 7 dag 56, besök 8 dag 70:

Registreringar av blodsockerkoncentrationer under de senaste 15 dagarna kommer att samlas in. Insulindosen kommer att justeras efter utredarens gottfinnande för att optimera blodsockerkontrollen enligt de mål som nämns ovan vid dag 0-besöket.

Studieinterventionsbesök 9 dag 84 Försökspersoner kommer fastande till detta besök. Registreringar av blodsockerkoncentrationer övervakade med fingerstick eller CGM för de föregående 7 dagarna kommer att erhållas för att bedöma deras glykemiska kontroll. De kommer att genomgå ett måltidstest (beskrivs nedan). Efter detta besök kommer försökspersoner att skrivas ut från studien.

Måltidsprovokationstest:- För att bedöma förändringarna inducerade av liraglutid kommer en måltidsprovokation att utföras före och efter liraglutid (dag 0 och dag 84). (910 kalorier med hög fetthalt Hög kolhydratmåltid som i flera av våra tidigare tidningar). Paracetamol (1000 mg för kroppsvikt <70 kg eller 1500 mg för kroppsvikt >70 kg) kommer att intas i början av måltiden, och blodnivåerna av paracetamol kommer att bestämmas med intervaller för bedömning av tömningshastigheten för magsäcken. Bolus Insulin kommer att injiceras omedelbart före måltiden baserat på insulinkolhydratkvoten och korrektionsfaktorn för varje enskild individ. Liraglutid injiceras endast på dag 84 (45 minuter före måltiden). Sekventiella blodprov kommer att tas efter 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 och 300 min. Prover vid 15, 30, 45, 90, 150 och 210 minuter kommer att vara 5 ml medan de vid 0, 60, 120, 180, 240 och 300 minuter kommer att vara 30 ml (total volym=210 ml). Blod kommer att samlas in från en inneliggande intravenös kanyl i en ytlig underarmsven.

Datasäkerhet och övervakning:

Snabb, korrekt och fullständig rapportering och analys av säkerhetsinformation erhållen från kliniska prövningar är avgörande för skyddet av försökspersoner och utredare.

Alla försökspersoner kommer att hänvisas till liraglutides märkningssäkerhetsinformation och kommer att få en kopia av bipacksedeln till läkemedlet. Diskussion om de potentiella biverkningarna och de olika varningarna och försiktighetsåtgärderna kommer att äga rum vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

Följande information från den förpackade varningen i bipacksedeln angående risken för sköldkörtel-c-cellstumörer kommer att diskuteras i detalj med alla deltagande försökspersoner "Liraglutid orsakar dosberoende och behandlingsvaraktighetsberoende sköldkörtel-C-cellstumörer vid kliniskt relevanta exponeringar hos båda könen hos råttor och möss. Det är okänt om Liraglutid orsakar sköldkörtel-C-cellstumörer, inklusive medullärt sköldkörtelkarcinom (MTC), hos människor, eftersom human relevans inte kunde uteslutas av kliniska eller icke-kliniska studier. Liraglutid är kontraindicerat till patienter med personlig eller familjehistoria av MTC och till patienter med multipel endokrin neoplasi syndrom typ 2 (MEN 2). Baserat på fynden hos gnagare utfördes övervakning med serumkalcitonin eller sköldkörtelultraljud under kliniska prövningar, men detta kan ha ökat antalet onödiga sköldkörteloperationer. Det är okänt om övervakning med serumkalcitonin eller sköldkörtelultraljud kommer att minska risken för tumörer i sköldkörtel C-celler hos människor."

Dessutom kommer följande FDA-text angående risken för att utveckla fibrosarkom att diskuteras med alla deltagande försökspersoner "I en 2-årig upprepad subkutan dos karcinogenicitetsstudie av liraglutid injicerad en gång om dagen i CD-1 möss, en behandlingsrelaterad ökning av fibrosarkom sågs på rygghuden och subkutis, kroppsytan som används för läkemedelsinjektion, hos män i 3 mg/kg/dag-gruppen. Dessa fibrosarkom tillskrevs den höga lokala koncentrationen av läkemedel nära injektionsstället. Liraglutidkoncentrationen i den kliniska formuleringen (6 mg/ml) är 10 gånger högre än koncentrationen i formuleringen som användes för att administrera 3 mg/kg/dag liraglutid till möss i karcinogenicitetsstudien (0,6 mg/ml)".

Alla biverkningar (AE) kommer att rapporteras vid tidpunkten för besöket eller per telefon när det inträffar. De som uppfyller definitionen av allvarliga biverkningar (SAE) måste rapporteras med hjälp av SAE-formuläret. Medicinska händelser som inträffar mellan undertecknandet av det informerade samtycket och det första intaget av studieläkemedlet kommer att dokumenteras i anamnesen. Försökspersoner bör frivilligt rapportera eventuella biverkningar eller som svar på allmänna, icke-riktade förhör. För varje AE som frivilligt ställs in av försökspersonen kommer utredaren att få all information som krävs för att fylla i AE-sidan i Case Report Form (CRF), i enlighet med de riktlinjer som medföljer den.

Alla biverkningar, oavsett allvarlighetsgrad, svårighetsgrad eller förmodat samband med studieterapi, kommer att registreras med medicinsk terminologi i källdokumentet och på CRF. När det är möjligt kommer diagnoser att ges när tecken och symtom beror på en vanlig etiologi (t.ex. hosta, rinnande näsa, nysningar, halsont och huvudtäppa ska rapporteras som "övre luftvägsinfektion). Utredarna kommer att notera på CRF sin åsikt om förhållandet mellan AE och studieterapi. Alla åtgärder som krävs för AE-hantering kommer att registreras i källdokumentet och rapporteras enligt sponsorns instruktioner.