Liraglutidi tyypin 1 diabetes mellituksen hoidossa

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETELMÄT Tämä tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka suoritetaan tyypin 1 diabeetikoilla. Tutkimus suoritetaan Diabetes - Endokrinologiakeskuksessa WNY:ssa Millard Fillmore Hospitalissa, joka on osa Buffalon New Yorkin osavaltion yliopistoa.

Tutkimuspopulaatio: Tutkimukseen otetaan mukaan 72 potilasta, joilla on tyypin 1 diabetes ja joita hoidetaan joko jatkuvalla ihonalaisella insuliiniinfuusiolla (CSII; tunnetaan myös nimellä insuliinipumppu) tai useilla (neljällä tai useammalla) insuliiniinjektiolla päivässä. Heidät satunnaistetaan neljään ryhmään, joissa kussakin on 18 potilasta. Potilaat satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai 0,6 mg, 1,2 mg tai 1,8 mg liraglutidia vuorokaudessa. Hypoglykemian mahdollisuus ja pahoinvoinnin sivuvaikutus huomioon ottaen kaikille potilaille aloitetaan 0,6 mg liraglutidia päivässä. Tämän jälkeen annosta titrataan viikoittain 1,2 ja 1,8 mg:aan asti. Kun tavoiteannosta on saavutettu kussakin ryhmässä, sitä ei lisätä. Koehenkilöt rekrytoidaan omista potilaistamme, olemassa olevasta tietokannastamme ja ilmoituksista. Tutkimuksessa käytetään seuraavia insuliinivalmisteita: detemirinsuliini, glargiini, aspart, glulisi ja lispro. Koehenkilöt saavat jatkossakin insuliinitarvikkeensa omista apteekeistaan.

SUUNNITTELU:

Seulontapäivä (päivä -14): Jokainen potilas on suorittanut seuraavat toimenpiteet ennen tutkimukseen osallistumista.

1. Lääketieteellinen historia;
2. Fyysinen koe;
3. Tietoinen suostumus.
4. Lähtötilanteen laboratoriopiirros täydellisen verenkuvan, kattavan aineenvaihduntapaneelin, Hba1c- ja lipidiprofiilin mittaamiseksi. Kaikki laboratoriot arvotaan paastotilassa aamulla ennen klo 10.00.

Satunnaiskäynti (päivä -7)

Satunnaistamismenetelmä: Seulontakäynnin jälkeen koehenkilöille, jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, annetaan numero tietokoneistetun satunnaislukujen luontiohjelman avulla (Microsoft Office - Excel) ja satunnaistetaan saamaan ihonalainen injektio päivittäin joko 0,6 mg Liraglutidea (18 henkilöä) ), 1,2 mg (18 potilasta), 1,8 mg (18 henkilöä) tai lumelääkettä (18 potilasta) 12 viikon ajan. Koehenkilöt ja tutkimuskoordinaattorit sokeutuvat hoitoon. Liraglutidi/plasebo annetaan kynäsarjan avulla (saatu Novo Nordisk Pharmaceuticalsilta). Annos annetaan aamulla. Sponsori tarjoaa tutkimuslääkitystä soketussa muodossa.

Tutkimushenkilöstö opastaa kaikkia koehenkilöitä tutkimuslääkkeen annostelussa ja antamisessa, ja sertifioitu diabeteskouluttaja ottaa heidät vastaan ​​injektiotekniikan ohjeiden saamiseksi. Kaikki koehenkilöt näkee myös rekisteröity ravitsemusterapeutti, joka tarkistaa heidän hiilihydraattien laskennan ja ruokavalion sekä arvioi heidän kalori- ja hiilihydraattinsaantinsa. Koehenkilöt satunnaistetaan, mutta he eivät aloita lume- tai liraglutidi-injektiota ennen tutkimusinterventiokäyntiä 1.

Kaikkia koehenkilöitä kehotetaan tarkkailemaan kapillaariverensokeria sormenpäällä ennen jokaista ateriaa ja 2 tuntia sen jälkeen ja käyttämään CGM:ään jatkuvasti tutkimuksen ajan. Koehenkilöitä pyydetään pitämään päiväkirjaa syömissään kalorien saannin mittaamiseksi. . Potilaat pitävät koko tutkimuksen ajan päiväkirjaa, jossa he kirjaavat kaikki hypoglykemiat ja muut epäsuotuisat sivuvaikutukset, kuten pahoinvoinnin, ruokahalun muutokset ja muut kokemukset. Potilaita neuvotaan ottamaan yhteyttä Diabeteskeskukseen tai endokrinologiaan, jos heillä on ongelmia tai epämiellyttäviä sivuvaikutuksia. Heitä pyydetään erityisesti soittamaan, jos heillä on hypoglykemia (verensokeri <70 mg/dl) tai hyperglykemia (verensokeri >250 mg/dl) useammin kuin kerran.

Tutkimusinterventiokäynti 1 päivä 0:- Koehenkilöt tulevat paastoamaan tälle vierailulle. Sormenpäällä ja CGM:llä viimeisten 7 päivän ajalta seuranneista verensokeripitoisuuksista kerätään tiedot, jotta voidaan arvioida niiden glukoosipitoisuus ennen liraglutidihoitoa. Heille suoritetaan ateriaaltistustesti (kuvattu alla), sitten aloitetaan liraglutidi- tai lumelääke-injektio annoksella 0,6 mg päivässä. Pre-prandiaalisen insuliiniboluksen ja perusinsuliinin annosta ei vähennetä, jos A1C on suurempi tai yhtä suuri kuin 7,5 %. Koehenkilöt pienentävät pre-prandiaalista insuliiniboluksen annosta 25 % ja perusannosta 25 %, jos heidän A1C on pienempi tai yhtä suuri kuin 7 %. Koehenkilöt pienentävät pre-prandiaalisen insuliiniboluksen ja perusinsuliinin annosta 10 %, jos A1C on 7–7,5 %. Tämä vähennys perustuu kokemukseemme (katso alustavat tiedot). Insuliiniannoksia säädetään huolellisesti tutkijoiden harkinnan mukaan potilailta saatujen glukoositietojen perusteella. Verensokerin tavoite on ennen aterioita 90-120 mg/dl ja 2 tunnin PP < 140 mg/dl ilman, että verensokerin esiintyvyys lisääntyy < 70 mg/dl. Potilaat palaavat keskukseen 7 päivän kuluttua

Tutkimusinterventiokäynti 2. päivä 7: - Veren glukoosipitoisuudet tarkistetaan. Insuliiniannosta säädetään tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan verensokerin hallinnan optimoimiseksi edellä mainittujen tavoitteiden mukaisesti päivän 0 käynnillä. Potilaita neuvotaan nostamaan liraglutidiannos 1,2 mg:aan päivässä niillä, joiden tavoiteannos on 1,2 tai 1,8 mg. He palaavat 7 päivän kuluttua.

Tutkimusinterventiokäynti 3 päivä 14: - Veren glukoosipitoisuudet tarkistetaan. Insuliiniannosta säädetään tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan verensokerin hallinnan optimoimiseksi edellä mainittujen tavoitteiden mukaisesti päivän 0 käynnillä. Potilaita, joiden tavoiteannos on 1,8 mg, neuvotaan nostamaan annosta, kun taas toiset jatkavat aiemmalla annoksellaan. He palaavat 7 päivän kuluttua.

Tutkimusinterventiokäynti 4 päivä 21, käynti 5 päivä 28:

Viimeisten 7 päivän verensokeripitoisuudet kerätään. Insuliiniannosta säädetään tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan verensokerin hallinnan optimoimiseksi edellä mainittujen tavoitteiden mukaisesti päivän 0 käynnillä.

Tutkimusinterventiokäynti 6 päivä 42, käynti 7 päivä 56, käynti 8 päivä 70:

Viimeisten 15 päivän verensokeripitoisuuksista kerätään tiedot. Insuliiniannosta säädetään tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan verensokerin hallinnan optimoimiseksi edellä mainittujen tavoitteiden mukaisesti päivän 0 käynnillä.

Tutkimusinterventiokäynti 9 päivää 84 Koehenkilöt tulevat paastoamaan tälle vierailulle. Sormenpäällä tai CGM:llä viimeisten 7 päivän ajalta seuranneista verensokeripitoisuuksista kerätään tiedot, jotta voidaan arvioida niiden glukoositasapaino. He käyvät läpi ateriahaastetestin (kuvattu alla). Tämän vierailun jälkeen koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta.

Ateriaaltistustesti: Liraglutidin aiheuttamien muutosten arvioimiseksi suoritetaan ateriaaltistus ennen liraglutidia ja sen jälkeen (päivä 0 ja päivä 84). (910 kaloria runsaasti rasvaa ja hiilihydraattia sisältävä ateria, kuten useissa aiemmissa julkaisuissamme). Asetaminofeeni (1000 mg, kun paino <70 kg tai 1.500 mg, jos ruumiinpaino on >70 kg) nautitaan aterian alussa, ja asetaminofeenin pitoisuudet veressä määritetään aikavälein mahalaukun tyhjenemisnopeuden arvioimiseksi. Bolusinsuliini pistetään välittömästi ennen ateriaa kunkin henkilön insuliinin hiilihydraattisuhteen ja korjauskertoimen perusteella. Liraglutidi pistetään vain päivänä 84 (45 min ennen ateriaa). Peräkkäiset verinäytteet otetaan 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 ja 300 minuutin kohdalla. Näytteet 15, 30, 45, 90, 150 ja 210 minuutin kohdalla ovat 5 ml, kun taas näytteet 0, 60, 120, 180, 240 ja 300 minuutin kohdalla ovat 30 ml (kokonaistilavuus = 210 ml). Veri kerätään pinnalliseen kyynärvarren laskimoon pysyvästä laskimonsisäisestä kanyylistä.

Tietoturva ja seuranta:

Kliinisistä tutkimuksista saatujen turvallisuustietojen oikea-aikainen, tarkka ja täydellinen raportointi ja analysointi on ratkaisevan tärkeää koehenkilöiden ja tutkijoiden suojelemisen kannalta.

Kaikki koehenkilöt ohjataan liraglutidin pakkausmerkintöjen turvallisuustietoihin, ja heille toimitetaan kopio lääkkeen pakkausselosteesta. Keskustelu mahdollisista sivuvaikutuksista ja erilaisista varoituksista ja varotoimista käydään tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä.

Seuraavia tietoja pakkausselosteen laatikollisesta varoituksesta kilpirauhasen c-solukasvainten riskistä keskustellaan yksityiskohtaisesti kaikkien osallistuvien koehenkilöiden kanssa "Liraglutidi aiheuttaa annoksesta riippuvia ja hoidon kestosta riippuvia kilpirauhasen C-solukasvaimia kliinisesti merkityksellisillä altistuksilla rotilla ja hiirillä molemmissa sukupuolissa. Ei tiedetä, aiheuttaako liraglutidi kilpirauhasen C-solukasvaimia, mukaan lukien medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), ihmisillä, koska merkitystä ihmiselle ei voitu sulkea pois kliinisissä tai ei-kliinisissä tutkimuksissa. Liraglutidi on vasta-aiheinen potilailla, joilla on henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt MTC-oireyhtymä, ja potilailla, joilla on multippeli endokriininen neoplasia-oireyhtymä tyyppi 2 (MEN 2). Jyrsijöillä saatujen löydösten perusteella kliinisissä kokeissa tehtiin seurantaa seerumin kalsitoniinilla tai kilpirauhasen ultraäänellä, mutta tämä on saattanut lisätä tarpeettomien kilpirauhasleikkausten määrää. Ei tiedetä, vähentääkö seerumin kalsitoniinin tai kilpirauhasen ultraäänitutkimus ihmisen riskiä saada kilpirauhasen C-solukasvaimet."

Lisäksi seuraavasta FDA:n tekstistä fibrosarkoomien kehittymisriskistä keskustellaan kaikkien osallistuvien koehenkilöiden kanssa "Kaksi vuotta kestäneessä toistuvan ihonalaisen annoksen karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa liraglutidia injektoitiin kerran päivässä CD-1-hiirille, hoitoon liittyvä fibrosarkoomien lisääntyminen Miehillä 3 mg/kg/vrk ryhmässä havaittiin selän iholla ja ihonalaisella lääkkeen injektioon käytetyllä kehon pinnalla. Näiden fibrosarkoomien katsottiin johtuvan lääkkeen korkeasta paikallisesta pitoisuudesta injektiokohdan lähellä. Liraglutidipitoisuus kliinisessä formulaatiossa (6 mg/ml) on 10 kertaa korkeampi kuin pitoisuus formulaatiossa, jota käytettiin antamaan 3 mg/kg/vrk liraglutidia hiirille karsinogeenisuustutkimuksessa (0,6 mg/ml)".

Kaikista haittatapahtumista (AE) ilmoitetaan käynnin yhteydessä tai puhelimitse, kun ne tapahtuvat. Vakavien haittatapahtumien (SAE) määritelmän mukaiset henkilöt on raportoitava SAE-lomakkeella. Lääketieteelliset tapahtumat, jotka tapahtuvat Ilmoitetun suostumuksen allekirjoittamisen ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen nauttimisen välillä, kirjataan sairaushistoriaan. Koehenkilöiden tulee ilmoittaa vapaaehtoisesti kaikista haittavaikutuksista tai vastauksena yleisiin, suuntaamattomiin kuulusteluihin. Jokaisesta koehenkilön vapaaehtoisesta AE:stä tutkija saa kaikki tarvittavat tiedot tapausraporttilomakkeen (CRF) AE-sivun täyttämiseksi sen mukana olevien ohjeiden mukaisesti.

Kaikki haittavaikutukset, riippumatta niiden vakavuudesta, vakavuudesta tai oletetusta suhteesta tutkimusterapiaan, kirjataan käyttäen lääketieteellistä terminologiaa lähdeasiakirjassa ja CRF:ssä. Diagnooseja annetaan aina kun mahdollista, kun merkit ja oireet johtuvat yhteisestä etiologiasta (esim. yskä, nenä, aivastelu, kurkkukipu ja pään tukkoisuus tulee raportoida "ylähengitystieinfektiona". Tutkijat tallentavat CRF:ään mielipiteensä AE:n suhteesta tutkimusterapiaan. Kaikki AE-hallinnan edellyttämät toimenpiteet kirjataan lähdeasiakirjaan ja raportoidaan sponsorin ohjeiden mukaisesti.