利拉鲁肽治疗 1 型糖尿病

研究设计和方法 本研究将是一项在 1 型糖尿病患者中进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。 该研究将在纽约州立大学布法罗分校 Millard Fillmore 医院的糖尿病 - 内分泌学中心进行。

研究人群：72 名接受连续皮下胰岛素输注（CSII；也称为胰岛素泵）或每天多次（四次或更多次）注射胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者将被纳入研究。 他们将被随机分为 4 组，每组 18 名患者。 患者将随机接受安慰剂或每日 0.6 mg、1.2 mg 或 1.8 mg 利拉鲁肽。 鉴于低血糖的可能性和恶心的副作用，所有患者将开始每天服用 0.6 mg 利拉鲁肽。 然后每周将剂量滴定至 1.2 和 1.8 毫克。 一旦每组达到目标剂量，将不再增加剂量。 受试者将从我们自己的患者、我们现有的数据库和广告中招募。 研究中将使用以下胰岛素制剂：地特胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素和赖脯胰岛素。 受试者将继续从各自的药房获得胰岛素供应。

学习规划：

筛选日（第 -14 天）：- 每位患者在参与研究之前将完成以下程序。

1. 病史；
2. 体检;
3. 知情同意。
4. 基线实验室绘制以测量全血细胞计数、综合代谢组、Hba1c 和血脂谱。 所有实验室将在上午 10 点之前在空腹状态下抽取。

随机访问（第-7天）

随机化方法：筛选访问后，符合纳入和排除标准的受试者将通过计算机化随机数生成程序（Microsoft office - Excel）分配一个数字，并随机接受每天皮下注射利拉鲁肽 0.6mg（18 名受试者） )、1.2 mg（18 名受试者）、1.8 mg（18 名受试者）或安慰剂（18 名受试者），持续 12 周。 受试者和研究协调员将对治疗不知情。 利拉鲁肽/安慰剂将通过笔盒（从 Novo Nordisk Pharmaceuticals 获得）给药。 剂量将在早上给药。 发起人以盲法提供研究药物。

所有受试者将由研究人员指导研究药物的剂量和给药，并将由经过认证的糖尿病教育者指导注射技术。 所有受试者也将由注册营养师查看，他们将审查他们的碳水化合物计数和饮食，并评估他们的卡路里和碳水化合物摄入量。 受试者将被随机分配，但直到研究干预访问 1 才会开始安慰剂或利拉鲁肽注射。

建议所有受试者在每餐前和餐后 2 小时通过指尖监测他们的毛细血管血糖，并在研究期间不断佩戴他们的 CGM 将要求受试者记录他们的食物摄入量以测量他们的卡路里摄入量. 在整个研究期间，患者将写日记以记录任何低血糖和其他不良副作用，如恶心、食欲变化和其他经历。 如果出现任何问题或不良副作用，将指示患者直接致电糖尿病中心或内分泌科医师。 如果他们不止一次出现低血糖（血糖 <70 mg/dl）或高血糖（血糖 >250 mg/dl），他们将被特别要求打电话。

研究干预访视 1 天 0：- 受试者将为此次访视禁食。 将获得前 7 天通过指尖和 CGM 监测的血糖浓度记录，以评估利拉鲁肽治疗前的血糖控制。 他们将接受进餐挑战测试（如下所述），然后开始每天注射 0.6 毫克的利拉鲁肽或安慰剂。 如果 A1C 大于或等于 7.5%，则餐前胰岛素推注和基础胰岛素的剂量不会减少。 如果他们的 A1C 小于或等于 7%，受试者将减少 25% 的餐前胰岛素推注剂量和 25% 的基础剂量。 如果 A1C 介于 7 和 & 7.5% 之间，受试者将减少餐前胰岛素推注和基础胰岛素的剂量 10%。 这种减少是基于我们的经验（见初步数据）。 研究人员将根据从患者获得的葡萄糖数据酌情对胰岛素剂量进行仔细调整。 目标血糖为餐前90-120mg/dl和2小时PP<140mg/dl，不增加血糖<70mg/dl的发生率。 患者将在 7 天后返回中心

研究干预访问 2 第 7 天：- 将审查血糖浓度。 胰岛素剂量将由研究调查员酌情调整，以在第 0 天访视时根据上述目标优化血糖控制。 在目标剂量为 1.2 或 1.8 毫克的患者中，建议患者将利拉鲁肽剂量增加至每天 1.2 毫克。 他们将在 7 天后返回。

研究干预访问 3 第 14 天：- 将审查血糖浓度。 胰岛素剂量将由研究调查员酌情调整，以在第 0 天访视时根据上述目标优化血糖控制。 建议目标剂量为 1.8 mg 的患者增加剂量，而其他患者将继续使用之前的剂量。 他们将在 7 天后返回。

研究干预访问 4 第 21 天，访问 5 第 28 天：

将收集最近 7 天的血糖浓度记录。 胰岛素剂量将由研究调查员酌情调整，以在第 0 天访视时根据上述目标优化血糖控制。

研究干预 第 6 次访问第 42 天，第 7 次访问第 56 天，第 8 次访问第 70 天：

将收集最近 15 天的血糖浓度记录。 胰岛素剂量将由研究调查员酌情调整，以在第 0 天访视时根据上述目标优化血糖控制。

研究干预访视 9 天 84 受试者将为这次访视禁食。 将获得前 7 天通过指尖或 CGM 监测的血糖浓度记录，以评估他们的血糖控制。 他们将接受膳食挑战测试（如下所述）。 这次访问后，受试者将从研究中出院。

进餐挑战测试：- 为了评估利拉鲁肽引起的变化，将在利拉鲁肽之前和之后（第 0 天和第 84 天）进行进餐挑战。 （910 卡路里高脂肪高碳水化合物膳食，如我们之前的几篇论文所述）。 对乙酰氨基酚（体重<70 kg 1000 mg 或体重>70 kg 1500 mg）将在用餐开始时摄入，并且将每隔一段时间测定对乙酰氨基酚的血液水平以评估胃排空率。 根据每个个体受试者的胰岛素碳水化合物比例和校正因子，将在餐前立即注射胰岛素。 仅在第 84 天（餐前 45 分钟）注射利拉鲁肽。 将在 0、15、30、45、60、90、120、150、180、210、240 和 300 分钟获得连续的血样。 15、30、45、90、150 和 210 分钟的样品为 5 毫升，而 0、60、120、180、240 和 300 分钟的样品为 30 毫升（总体积 = 210 毫升）。 将从前臂浅静脉中的留置静脉内插管收集血液。

数据安全与监控：

及时、准确和完整地报告和分析从临床试验中获得的安全信息对于保护受试者和研究者至关重要。

所有受试者都将参考利拉鲁肽的标签安全信息，并将获得药物包装说明书的副本。 签署知情同意书时将讨论潜在的副作用和不同的警告和注意事项。

包装说明书中关于甲状腺 C 细胞肿瘤风险的黑框警告中的以下信息将与所有参与受试者详细讨论“利拉鲁肽在临床相关暴露下引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性甲状腺 C 细胞肿瘤在大鼠和小鼠的两种性别中。 尚不清楚利拉鲁肽是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌 (MTC)，因为临床或非临床研究不能排除人类相关性。 利拉鲁肽禁用于有 MTC 个人史或家族史的患者以及患有多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN 2) 的患者。 根据啮齿动物的研究结果，在临床试验期间进行了血清降钙素或甲状腺超声监测，但这可能增加了不必要的甲状腺手术的数量。 尚不清楚血清降钙素或甲状腺超声监测是否会降低人类患甲状腺 C 细胞肿瘤的风险。”

此外，将与所有参与受试者讨论以下关于发生纤维肉瘤风险的 FDA 文本“在 CD-1 小鼠中每天注射一次利拉鲁肽的 2 年重复皮下剂量致癌性研究中，与治疗相关的纤维肉瘤增加在 3 mg/kg/day 组的男性中，在背部皮肤和皮下组织（用于药物注射的体表）上观察到。 这些纤维肉瘤归因于注射部位附近药物的局部高浓度。 临床制剂中的利拉鲁肽浓度 (6 mg/mL) 比致癌性研究中用于向小鼠施用 3 mg/kg/天利拉鲁肽的制剂浓度 (0.6 mg/mL) 高 10 倍。

所有不良事件 (AE) 都将在就诊时或发生时通过电话报告。 那些符合严重不良事件 (SAE) 定义的药物必须使用 SAE 表格进行报告。 在签署知情同意书和首次服用研究药物之间发生的医疗事件将记录在病史中。 受试者应自愿报告任何 AE 或响应一般的、非定向的提问。 对于受试者自愿提出的每个 AE，研究者将根据随附的指南获取填写病例报告表 (CRF) 的 AE 页面所需的所有信息。

所有 AE，无论严重程度、严重程度或与研究治疗的假定关系，都将使用医学术语记录在源文件和 CRF 中。 只要有可能，当体征和症状是由常见病因引起时（例如咳嗽、流鼻涕、打喷嚏、喉咙痛和头部充血应报告为“上呼吸道感染”），将尽可能做出诊断。 调查人员将在 CRF 上记录他们对 AE 与研究治疗的关系的看法。 不良事件管理所需的所有措施都将记录在源文件中，并根据申办者的指示进行报告。