Le liraglutide dans le traitement du diabète sucré de type 1

CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE Cette enquête sera une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez des diabétiques de type 1. L'étude sera menée au Diabetes - Endocrinology Center de WNY à l'hôpital Millard Fillmore, affilié à l'Université d'État de New York à Buffalo.

Population de l'étude : Soixante-douze patients atteints de diabète de type 1 sous traitement par perfusion sous-cutanée continue d'insuline (CSII ; également connue sous le nom de pompe à insuline) ou par injections multiples (quatre ou plus) d'insuline par jour seront inclus dans l'étude. Ils seront randomisés en 4 groupes de 18 patients chacun. Les patients seront randomisés pour recevoir un placebo ou 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg de liraglutide par jour. Compte tenu de la possibilité d'hypoglycémie et de l'effet secondaire de nausées, tous les patients commenceront à prendre 0,6 mg de liraglutide par jour. La dose sera ensuite titrée jusqu'à 1,2 et 1,8 mg sur une base hebdomadaire. Aucune augmentation ne sera effectuée une fois la dose cible atteinte dans chaque groupe. Les sujets seront recrutés parmi nos propres patients, notre base de données existante et des annonces. Les préparations d'insuline suivantes seront utilisées dans l'étude : insuline détémir, glargine, asparte, glulisine et lispro. Les sujets continueront à s'approvisionner en insuline auprès de leurs pharmacies respectives.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Jour de dépistage (jour -14):- Chaque patient aura terminé les procédures suivantes avant de participer à l'étude.

1. Antécédents médicaux;
2. Examen physique;
3. Consentement éclairé.
4. Prélèvement de laboratoire de base pour mesurer Numération sanguine complète, panel métabolique complet, Hba1c et profil lipidique. Tous les laboratoires seront tirés à jeun le matin avant 10h.

Visite de randomisation (jour -7)

Méthode de randomisation : Après la visite de dépistage, les sujets qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion se verront attribuer un numéro par un programme informatisé de génération de nombres aléatoires (Microsoft office - Excel) et randomisés pour recevoir une injection sous-cutanée quotidienne de Liraglutide 0,6 mg (18 sujets ), 1,2 mg (18 sujets), 1,8 mg (18 sujets) ou un placebo (18 sujets) pendant 12 semaines. Les sujets et les coordinateurs de l'étude seront aveuglés au traitement. Le liraglutide/placebo sera administré via un kit de stylo (obtenu auprès de Novo Nordisk Pharmaceuticals). La dose sera administrée le matin. Le promoteur fournit le médicament à l'étude en aveugle.

Tous les sujets recevront des instructions du personnel de l'étude sur le dosage et l'administration du médicament à l'étude et seront vus par un éducateur certifié en diabète pour des instructions sur la technique d'injection. Tous les sujets seront également vus par un diététicien agréé qui examinera leur nombre de glucides et leur régime alimentaire et procédera à une évaluation de leur apport calorique et glucidique. Les sujets seront randomisés mais ne commenceront pas l'injection de placebo ou de liraglutide avant la visite d'intervention de l'étude 1.

Il sera conseillé à tous les sujets de surveiller leur glycémie capillaire par prélèvement au doigt avant et 2 heures après chaque repas et de porter leur CGM en permanence pendant toute la durée de l'étude Les sujets seront invités à tenir un journal de leur apport alimentaire pour mesurer leur apport calorique . Pendant toute la durée de l'étude, les patients tiendront un journal pour enregistrer toute hypoglycémie et autres effets secondaires indésirables tels que nausées, changements d'appétit et autres expériences. Les patients seront invités à appeler directement le Centre du diabète ou un boursier en endocrinologie en cas de problème ou d'effets secondaires indésirables. Il leur sera spécifiquement demandé d'appeler s'ils présentent une hypoglycémie (glycémie <70 mg/dl) ou une hyperglycémie (glycémie >250 mg/dl) à plusieurs reprises.

Visite d'intervention de l'étude 1 jour 0 : - Les sujets viendront à jeun pour cette visite. Les enregistrements des concentrations de glucose sanguin surveillées par prélèvement au doigt et CGM au cours des 7 jours précédents seront obtenus pour évaluer leur contrôle glycémique avant le traitement par le liraglutide. Ils subiront un test de provocation alimentaire (décrit ci-dessous), des injections de liraglutide ou de placebo à la dose de 0,6 mg par jour seront alors débutées. Aucune diminution de la dose de bolus préprandiaux d'insuline et d'insuline basale ne sera effectuée si l'A1C est supérieure ou égale à 7,5 %. Les sujets diminueront la dose de bolus d'insuline préprandiaux de 25 % et la dose basale de 25 % si leur A1C est inférieur ou égal à 7 %. Les sujets diminueront la dose de bolus d'insuline pré-prandiaux et d'insuline basale de 10 % si l'A1C se situe entre 7 et 7,5 %. Cette réduction est basée sur notre expérience (voir données préliminaires). Des ajustements minutieux seront apportés aux doses d'insuline à la discrétion des enquêteurs sur la base des données de glucose obtenues auprès des patients. La glycémie cible sera préprandiale de 90 à 120 mg/dl et PP sur 2 heures < 140 mg/dl, sans augmenter l'incidence de la glycémie < 70 mg/dl. Les patients retourneront au centre après 7 jours

Visite d'intervention de l'étude 2 jour 7 :- Les concentrations de glucose dans le sang seront examinées. La dose d'insuline sera ajustée à la discrétion de l'investigateur de l'étude pour optimiser le contrôle de la glycémie conformément aux objectifs mentionnés ci-dessus lors de la visite du jour 0. Il sera conseillé aux patients d'augmenter la dose de Liraglutide à 1,2 mg par jour chez ceux dont la dose cible est de 1,2 ou 1,8 mg. Ils reviendront dans 7 jours.

Visite d'intervention de l'étude 3 jour 14 :- Les concentrations de glucose dans le sang seront examinées. La dose d'insuline sera ajustée à la discrétion de l'investigateur de l'étude pour optimiser le contrôle de la glycémie conformément aux objectifs mentionnés ci-dessus lors de la visite du jour 0. Les patients ayant une dose cible de 1,8 mg seront invités à augmenter la dose tandis que les autres continueront à prendre leur dose précédente. Ils reviendront dans 7 jours.

Visite d'intervention de l'étude 4 jour 21, visite 5 jour 28 :

Les enregistrements des concentrations de glucose dans le sang des 7 derniers jours seront collectés. La dose d'insuline sera ajustée à la discrétion de l'investigateur de l'étude pour optimiser le contrôle de la glycémie conformément aux objectifs mentionnés ci-dessus lors de la visite du jour 0.

Visite d'intervention de l'étude 6 jour 42, visite 7 jour 56, visite 8 jour 70 :

Les enregistrements des concentrations de glucose dans le sang des 15 derniers jours seront collectés. La dose d'insuline sera ajustée à la discrétion de l'investigateur de l'étude pour optimiser le contrôle de la glycémie conformément aux objectifs mentionnés ci-dessus lors de la visite du jour 0.

Visite d'intervention de l'étude 9 jour 84 Les sujets viendront à jeun pour cette visite. Les enregistrements des concentrations de glucose sanguin surveillées par prélèvement au doigt ou CGM au cours des 7 jours précédents seront obtenus pour évaluer leur contrôle glycémique. Ils subiront un test de provocation par repas (décrit ci-dessous). Après cette visite, les sujets seront déchargés de l'étude.

Test de provocation alimentaire :- Afin d'évaluer les changements induits par le liraglutide, un test de provocation alimentaire sera effectué avant et après le liraglutide (jour 0 et jour 84). (Repas riche en glucides riche en graisses et riche en calories de 910 calories comme dans plusieurs de nos articles précédents). L'acétaminophène (1 000 mg pour un poids corporel < 70 kg ou 1 500 mg pour un poids corporel > 70 kg) sera ingéré au début du repas, et les taux sanguins d'acétaminophène seront déterminés à intervalles réguliers pour évaluer le taux de vidange gastrique. L'insuline bolus sera injectée immédiatement avant le repas en fonction du rapport insuline-glucides et du facteur de correction pour chaque sujet individuel. Le liraglutide sera injecté uniquement au jour 84 (45 min avant le repas). Des échantillons de sang séquentiels seront obtenus à 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 et 300 min. Les échantillons à 15, 30, 45, 90, 150 et 210 min seront de 5 ml tandis que ceux à 0, 60, 120, 180, 240 et 300 min seront de 30 ml (volume total = 210 ml). Le sang sera prélevé à partir d'une canule intraveineuse à demeure dans une veine superficielle de l'avant-bras.

Sécurité et surveillance des données :

La notification et l'analyse opportunes, exactes et complètes des informations de sécurité obtenues à partir des essais cliniques sont essentielles pour la protection des sujets et des investigateurs.

Tous les sujets seront référés aux informations d'innocuité de l'étiquetage du liraglutide et recevront une copie de la notice du médicament. Une discussion sur les effets secondaires potentiels et les différentes mises en garde et précautions aura lieu au moment de la signature du consentement éclairé.

Les informations suivantes de l'avertissement encadré dans la notice concernant le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde seront discutées en détail avec tous les sujets participants "Le liraglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde dépendantes de la dose et de la durée du traitement à des expositions cliniquement pertinentes chez les deux sexes de rats et de souris. On ne sait pas si le liraglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris le carcinome médullaire de la thyroïde (MTC), chez l'homme, car la pertinence humaine n'a pas pu être exclue par des études cliniques ou non cliniques. Le liraglutide est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2). Sur la base des résultats chez les rongeurs, une surveillance par calcitonine sérique ou échographie thyroïdienne a été effectuée au cours des essais cliniques, mais cela peut avoir augmenté le nombre de chirurgies thyroïdiennes inutiles. On ne sait pas si la surveillance avec la calcitonine sérique ou l'échographie thyroïdienne atténuera le risque humain de tumeurs des cellules C de la thyroïde.

En outre, le texte suivant de la FDA concernant le risque de développer des fibrosarcomes sera discuté avec tous les sujets participants "Dans une étude de cancérogénicité à doses sous-cutanées répétées de liraglutide injectée une fois par jour chez des souris CD-1, une augmentation liée au traitement des fibrosarcomes a été observée sur la peau dorsale et sous-cutanée, la surface corporelle utilisée pour l'injection de drogue, chez les mâles du groupe recevant 3 mg/kg/jour. Ces fibrosarcomes ont été attribués à la forte concentration locale de médicament près du site d'injection. La concentration de liraglutide dans la formulation clinique (6 mg/mL) est 10 fois supérieure à la concentration dans la formulation utilisée pour administrer 3 mg/kg/jour de liraglutide aux souris dans l'étude de cancérogénicité (0,6 mg/mL)".

Tous les événements indésirables (EI) seront signalés au moment de la visite ou par téléphone lorsqu'ils se produiront. Ceux qui répondent à la définition d'événements indésirables graves (SAE) doivent être signalés à l'aide du formulaire SAE. Les événements médicaux survenus entre la signature du consentement éclairé et la première prise du médicament à l'étude seront documentés dans les antécédents médicaux. Les sujets doivent signaler volontairement tout EI ou en réponse à des questions générales non dirigées. Pour chaque EI volontaire par le sujet, l'investigateur obtiendra toutes les informations nécessaires pour remplir la page EI du formulaire de rapport de cas (CRF), conformément aux directives qui l'accompagnent.

Tous les EI, quelle que soit leur gravité, leur gravité ou leur lien présumé avec le traitement à l'étude, seront enregistrés en utilisant la terminologie médicale dans le document source et sur le CRF. Dans la mesure du possible, les diagnostics seront posés lorsque les signes et les symptômes sont dus à une étiologie commune (par exemple, la toux, l'écoulement nasal, les éternuements, les maux de gorge et la congestion de la tête doivent être signalés comme « infection des voies respiratoires supérieures). Les enquêteurs enregistreront sur le CRF leur opinion concernant la relation entre l'EI et la thérapie à l'étude. Toutes les mesures requises pour la gestion des AE seront enregistrées dans le document source et rapportées conformément aux instructions du sponsor.