LCCC 1128: 切除不能なステージ III およびステージ IV BRAF 変異黒色腫における BRAF 阻害剤 (ダブラフェニブ) および MEK 阻害剤 (トラメチニブ) の非盲検第 II 相試験。耐性とキノメおよび機能変異との相関

主な調査対象基準:

被験者は、この研究に参加するためのすべての選択基準を満たす必要があります。

年齢 18 歳以上 署名済みの書面によるインフォームド コンセント 組織学的に確認された V600E または V600K BRAF 変異メラノーマ 切除不能なステージ III/IV メラノーマ ECOG PS 0-2

-以下によって定義される正常な臓器機能：

• 絶対好中球数 >1.2 × 109/L
• ヘモグロビン >9 g/dL、血小板 >75 × 109/L
• -PT / INRおよびPTT ≤1.5 x ULN（注：抗凝固治療を受けている被験者は、治療のD1前に治療範囲内で確立されたINRで登録することができます）
• アルブミン >2.5 g/dL
• -総ビリルビン<1.5 x ULN（ギルバート病によるビリルビン上昇の患者は除外されません）
• ASTおよびALT < 2.5×ULN
• CrCl ≥50mL/min、Cockcroft-Gault による 抗がん治療に関連する毒性（上記の基準で概説されている脱毛症および臨床検査値を除く）は、CTCAEv4 に従ってグレード 1 以下でなければならない 研究目的でのみ生検を受ける意思がある 子供の女性-潜在的な可能性：2つの形態の効果的な避妊を使用する意思があり、治験薬の最終投与後16週間使用を続ける。 効果的な避妊とは、禁欲を含む標準的なケアに従って、医学的に推奨される方法 (または方法の組み合わせ) として定義されます。 非出産の可能性のある女性とは、閉経後（適切な臨床プロファイルを備えた月経のない状態が 1 年以上あると定義されます。たとえば、適切な年齢：ホルモン補充療法（HRT）の非存在下で 45 歳以上）の女性です。 疑わしいケースでは、対象は卵胞刺激ホルモン (FSH) 値が 40 mIU/mL を超え、エストラジオール値が 40pg/mL (<140 pmol/L) 未満でなければなりません。または、両側卵管結紮または卵管閉塞、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術を受けたことがある人。 -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、以前に精管切除を受けているか、治療のD1から、治療期間全体、および研究治療の最後の投与後16週間、記載されている効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります治療。 被験者が研究の治療期間中に妊娠した場合、研究治療は直ちに中止されるべきです。

-出産の可能性のある女性では、研究治療の1日目前の48時間以内に血清妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊の使用に同意します。 効果的な避妊法は次のように定義されます。 (b) 女性被験者の入場前に男性パートナーの不妊手術を行い、この男性がその女性の唯一の性的パートナーである。 (c) 試験治療中の登録前14日間、および試験治療の最終投与後少なくとも4ヶ月間、性交を完全に控える。 禁欲は、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例： カレンダー排卵、症候性体温、排卵後の方法など）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。 (d) 二重バリア避妊: コンドームと閉鎖キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と膣殺精子剤 (フォーム/ジェル/クリーム/座薬)。 注: ホルモンベースの方法 (例: 経口避妊薬）は許可されていません。

授乳中の女性被験者は、試験治療の初回投与前に授乳を中止し、治療期間中および試験治療の最後の投与後4か月間は授乳を控えなければならない RECIST v1.1で定義された測定可能な疾患 飲み込んで保持することができる経口薬 ECHO による左心室駆出率 ≥ 施設の正常下限

主な調査除外基準:

ベースラインで以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、研究への参加資格がありません。

悪性腫瘍の既往歴のある患者は、3年以上無病であるか、非黒色腫皮膚がんを完全に切除していない限り、および/または無痛性の二次悪性腫瘍を有する患者を除いて除外されます。

-いつでも活性化RAS変異が確認された悪性腫瘍の病歴。 注: 前向き RAS テストは必要ありません。 ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。

-BRAF阻害剤（ダブラフェニブ（GSK2118436）、ベムラフェニブ、およびLX281 / BMS-908662を含むがこれらに限定されない）またはMEK阻害剤（トラメチニブ（GSK1120212）、AZD6244、およびRDEA119を含むがこれらに限定されない）による以前の治療;注: 他の前治療の数に制限はなく、患者は以前に治療を受けていない場合があります。

-治験薬、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型の過敏反応または特異性があります。

活動性消化管または頭蓋内出血

-次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

• QTc≧480ミリ秒；

• -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠;

  o例外：D1の30日以上前に心房細動が制御されている被験者 研究治療は適格です。

• -急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）の病歴、冠動脈形成術、または研究登録前の6か月以内のステント;
• 高血圧の既往歴のある患者は、研究に参加する前に、適切な降圧療法または食事で高血圧を適切に管理する必要があります (BP < 140/90)。
• -心臓内除細動器または永久ペースメーカーを使用している患者;
• -既知の心臓転移;
• -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に参加できます）。 中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加しないでください。

既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) 欠損症の病歴

以下の場合を除き、脳転移は除外されます。

• 既知の病変はすべて、以前に手術または定位手術で治療された（手術または定位手術による決定的な治療後に行われない限り、全脳照射は許可されない）、および
• -脳病変がまだ存在する場合、研究治療のD1の12週間以上前に安定していること（すなわち、病変サイズの増加がないこと）を確認する必要があります（安定性は、2つの連続した磁気共鳴画像（MRI）またはコンピューター断層撮影で確認する必要があります(CT) 造影剤を使用したスキャン、および
• -研究治療のD1の4週間以上前にコルチコステロイドの必要がない無症候性、および
• -抗けいれん薬を誘発するCYP酵素による治​​療は、研究治療のD1の4週間前に行われました

注: 被験者に脳転移の病歴があるが、現在脳 (NED) に疾患の証拠がない場合、治療の D1 の 6 週間以上前に 2 回の連続スキャンによる確認が必要です。

アクティブな治療における肺塞栓症 間質性肺疾患または肺炎の病歴 既知のHIV、B型またはC型肝炎感染（ただし、慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染は除く） スクリーニング時に次の検査が行われる場合に許可されます：ウイルス性肝炎血清学、肝炎-B表面抗原およびB型肝炎コア抗体（IgM）および/またはC型肝炎RNA） 現在進行中の消化管疾患、または経口薬を吸収する能力に影響を与える可能性のある以前の手術

-網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の履歴または現在の証拠/リスク：

• RVO または RPED の素因となる要因 (例: 制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴)

• -RVOまたはCSRの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理：

  • 新しい視神経乳頭のカッピングの証拠
  • 新しい視野欠損の証拠
  • 眼圧 > 21 mm Hg 現在がん治療を受けている (化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法) 注: 合計線量が 30 Gy を超えない場合、ベースラインで新規または存在する非標的病変に対して緩和放射線療法が許可されます。 しかし、ダブラフェニブと放射線の同時使用による放射線皮膚損傷が報告されています。 このリスクを軽減するために、緩和放射線が処方されている場合、トラメチニブと組み合わせてダブラフェニブを投与されている被験者では、放射線の前 7 日間と放射線後 2 日間、ダブラフェニブを保持することが推奨されます。

-5半減期または治験薬の最初の投与前の14日以内に他の禁止された薬を使用するか、またはこの研究で投薬を受けている間にこれらの薬のいずれかを必要とする -妊娠中または授乳中の女性

進行生検を受けるための研究外被験者の選択基準

現在、トラメチニブ/デブラフェニブ併用療法を進行中

-研究目的でのみ生検を受けることをいとわない。

-生検の研究に適した腫瘍。

-LCCC 1128プロトコルで進行生検を実施するための署名済みの書面によるインフォームドコンセント。

-以前にLCCC 1128研究に登録され、研究中に以前に実施された進行生検を受けていませんでした。