LCCC 1128: Открытое исследование фазы II ингибитора BRAF (дабрафениб) и ингибитора MEK (траметиниб) при нерезектабельной меланоме с мутацией BRAF стадии III и стадии IV; Корреляция резистентности с киноме и функциональными мутациями

Основные критерии включения в исследование:

Субъект должен соответствовать всем критериям включения для участия в этом исследовании:

Возраст ≥18 лет Подписанное письменное информированное согласие Гистологически подтвержденная меланома с мутацией V600E или V600K BRAF Нерезектабельная меланома стадии III/IV ECOG PS 0-2

Нормальная функция органа определяется следующим:

• Абсолютное количество нейтрофилов >1,2 × 109/л
• Гемоглобин > 9 г/дл, тромбоциты > 75 × 109/л
• ПВ/МНО и АЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН (Примечание: субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, могут зарегистрироваться с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до D1 лечения)
• Альбумин > 2,5 г/дл
• Общий билирубин <1,5 x ULN (пациенты с повышенным билирубином из-за болезни Жильбера не будут исключены)
• АСТ и АЛТ < 2,5 × ВГН
• CrCl ≥50 мл/мин по Кокрофту-Голту Токсичность, связанная с предшествующим противораковым лечением, за исключением алопеции, и лабораторные значения, как указано в критерии выше, должны быть меньше или равны степени 1 в соответствии с CTCAEv4 Желание пройти биопсию только в исследовательских целях Женщины и дети - потенциальное рождение: готовность использовать две формы эффективной контрацепции и продолжать использование в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата. Эффективная контрацепция определяется как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи, включая воздержание. Женщины, не способные к деторождению, — это те, кто находится в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций более 1 года с соответствующим клиническим профилем, например, соответствующим возрасту: > 45 лет при отсутствии заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В сомнительных случаях у субъекта должен быть уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л); или у которых была двусторонняя перевязка маточных труб или окклюзия маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия. Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны были либо пройти вазэктомию в анамнезе, либо согласиться на использование эффективной контрацепции, как описано в D1 лечения, в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата. Если субъект забеременеет в период лечения в рамках исследования, лечение в рамках исследования следует немедленно прекратить.

У женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до 1-го дня исследуемого лечения и согласие на использование эффективной контрацепции. Эффективная контрацепция определяется как: (а) использование внутриматочной спирали с задокументированной частотой отказов менее 1% в год. (b) стерилизация партнера-мужчины перед входом субъекта-женщины, и этот мужчина является единственным сексуальным партнером для этой женщины. (c) полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до включения в исследование на протяжении всего исследуемого лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарная овуляция, симптотермальные, постовуляционные методы и др.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. (d) двойная барьерная контрацепция: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/крем/суппозиторий). Примечание: гормональные методы (например, оральные контрацептивы) не допускаются.

Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата Поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST v1.1 Способность глотать и удерживать пероральные препараты Фракция выброса левого желудочка по ЭХО ≥ установленной нижней границы нормы

Основные критерии исключения из исследования:

Любой субъект, отвечающий любому из следующих критериев исключения на исходном уровне, не будет допущен к участию в исследовании:

Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием в анамнезе исключаются, если у них не было заболевания в течение 3 или более лет, или если у них не было полностью резецированного немеланомного рака кожи, и/или пациенты с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями.

Злокачественное заболевание в анамнезе с подтвержденной активирующей мутацией RAS в любое время. Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.

Предварительное лечение ингибитором BRAF (включая, помимо прочего, дабрафениб (GSK2118436), вемурафениб и LX281/BMS-908662) или ингибитором MEK (включая, помимо прочего, траметиниб (GSK1120212), AZD6244 и RDEA119); ПРИМЕЧАНИЕ. Количество других предшествующих терапий не ограничено, и пациенты могут ранее не лечиться.

Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на лекарственные средства, химически родственные исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО).

Активное желудочно-кишечное или внутричерепное кровоизлияние

История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

• QTc ≥ 480 мс;

• История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий;

  o Исключение: субъекты с контролируемой мерцательной аритмией более 30 дней до D1 исследуемого лечения имеют право на участие.

• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе должны иметь адекватно контролируемую артериальную гипертензию (АД <140/90) с соответствующей антигипертензивной терапией или диетой до включения в исследование;
• Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами;
• Известные метастазы в сердце;
• Аномальная морфология клапана сердца (≥2 степени), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.

История известного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)

Метастазы в головной мозг исключаются, если:

• Все известные поражения ранее лечились с помощью хирургического или стереотаксического хирургического вмешательства (облучение всего головного мозга не допускается, если оно не проводится после радикального хирургического или стереотаксического хирургического лечения), И
• Поражение (я) головного мозга, если оно все еще присутствует, должно быть подтверждено как стабильное (т. е. без увеличения размера поражения) в течение ≥ 12 недель до D1 исследуемого лечения (стабильность должна быть подтверждена двумя последовательными магнитно-резонансными изображениями (МРТ) или компьютерной томографией). (КТ) сканирование с контрастом, И
• Бессимптомное течение с отсутствием потребности в кортикостероидах в течение ≥ 4 недель до D1 исследуемого лечения, И
• Лечение любыми противосудорожными препаратами, индуцирующими фермент CYP, проводилось менее чем за 4 недели до D1 исследуемого лечения.

ПРИМЕЧАНИЕ: если у субъекта исследования есть метастазы в головной мозг в анамнезе, но в настоящее время нет признаков заболевания головного мозга (NED), требуется подтверждение двумя последовательными сканированиями, разделенными ≥6 недель до D1 лечения.

Легочная эмболия при активной терапии История интерстициального заболевания легких или пневмонита Известный ВИЧ, гепатит B или C (за исключением хронического или элиминированного гепатита B и HCV, который будет разрешен при условии выполнения следующих тестов при скрининге: вирусный гепатит серологический, гепатит Поверхностный антиген В и сердцевинное антитело к гепатиту В (IgM) и/или РНК гепатита С) Текущее активное заболевание желудочно-кишечного тракта или предшествующая операция, которая может повлиять на способность абсорбировать пероральные препараты

Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС):

• Предрасполагающие факторы к ОВС или РПЭД (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

• Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например:

  • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
  • Признаки новых дефектов поля зрения
  • Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. В настоящее время проходит лечение рака (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) ПРИМЕЧАНИЕ. Паллиативная лучевая терапия разрешена для нецелевых поражений, которые либо новые, либо присутствуют на исходном уровне, при условии, что общая доза не превышает 30 Гр. Однако сообщалось о радиационном поражении кожи при одновременном применении дабрафениба и облучения. Для снижения этого риска рекомендуется прием дабрафениба в течение семи дней до и двух дней после облучения у субъектов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при назначении паллиативного облучения.

Использование других запрещенных препаратов в течение 5 периодов полувыведения или 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов или необходимость приема каких-либо из этих препаратов во время приема лекарств в рамках данного исследования Беременные или кормящие женщины

Критерии включения для субъектов, не участвующих в исследовании, для получения прогрессирующей биопсии

В настоящее время проводится комбинированная терапия траметинибом/деабрафенибом.

Готов пройти биопсию только в исследовательских целях.

Опухоль поддается исследованию биопсии.

Подписанное письменное информированное согласие на проведение прогрессирующей биопсии по протоколу LCCC 1128.

Ранее участвовал в исследовании LCCC 1128, и во время исследования ранее не выполнялась прогрессирующая биопсия.