LCCC 1128: BRAF-estäjän (dabrafenibi) ja MEK-estäjän (trametinibi) avoin faasi II -tutkimus ei-leikkausvaiheessa III ja vaiheen IV BRAF-mutanttimelanoomassa; Resistenssin korrelaatio Kinomin ja funktionaalisten mutaatioiden kanssa

Tärkeimmät tutkimukseen osallistumiskriteerit:

Tutkittavan on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

Ikä ≥18 vuotta Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus Histologisesti vahvistettu V600E tai V600K BRAF mutantti melanooma Ei leikattava vaiheen III/IV melanooma ECOG PS 0-2

Normaali elimen toiminta seuraavasti:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >1,2 × 109/l
• Hemoglobiini >9 g/dl, verihiutaleet >75 × 109/l
• PT/INR ja PTT ≤1,5 ​​x ULN (Huomaa: antikoagulaatiohoitoa saavat henkilöt voivat ilmoittautua INR-arvoon, joka on määritetty terapeuttiselle alueelle ennen hoidon päivää 1)
• Albumiini > 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini <1,5 x ULN (potilaita, joilla on kohonnut bilirubiini Gilbertin taudin vuoksi, ei suljeta pois)
• AST ja ALT < 2,5 × ULN
• CrCl ≥ 50 ml/min per Cockcroft-Gault Aiempien syöpähoitoihin liittyvien toksisuuden, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja laboratorioarvoja, jotka on kuvattu yllä olevassa kriteerissä, on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin luokka 1 CTCAEv4:n mukaisesti. Halukkaita ottamaan biopsian vain tutkimustarkoituksiin Lapsen naiset -kantokyky: valmis käyttämään kahta tehokasta ehkäisyä ja jatkamaan käyttöä 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen. Tehokas ehkäisy on määritelty lääketieteellisesti suositelluksi menetelmäksi (tai menetelmien yhdistelmäksi) hoidon standardin mukaisesti, mukaan lukien raittius. Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, ovat postmenopausaalisilla naisilla (määritelty yli 1 vuoden ilman kuukautisia asianmukaisella kliinisellä profiililla, esim. ikään sopiva: > 45 vuotta hormonikorvaushoidon puuttuessa). Kyseenalaisissa tapauksissa potilaan follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvon on oltava > 40 mIU/ml ja estradioliarvon < 40 pg/ml (<140 pmol/l); tai joille on tehty molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai munanjohtimen tukos, molemminpuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto. Miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostunut käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon D1:stä lähtien koko hoitojakson ajan ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos koehenkilö tulee raskaaksi tutkimuksen hoitojakson aikana, tutkimushoidot tulee lopettaa välittömästi.

Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen tutkimushoitopäivää 1 ja suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä. Tehokas ehkäisy on määritelty: (a) kohdunsisäiseksi välineeksi, jonka dokumentoitu epäonnistumisaste on alle 1 % vuodessa. (b) mieskumppanin sterilointi ennen naisen tuloa, ja tämä mies on naisen ainoa seksikumppani. (c) täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä 14 päivän ajan ennen osallistumista koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät jne.) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. d) kaksoisesteehkäisy: kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on emättimen siittiöitä tuhoava aine (vaahto/geeli/voide/peräpuikko). Huomaa: hormonaaliset menetelmät (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) eivät ole sallittuja.

Naispuolisten koehenkilöiden, jotka imettävät, on lopetettava imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pidättäydyttävä imettämästä koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaan. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet Vasemman kammion ejektiofraktio ECHO:lla ≥ laitoksen normaalin alaraja

Tärkeimmät tutkimuksen poissulkemiskriteerit:

Mikään tutkittava, joka lähtötilanteessa täyttää jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei ole kelvollinen osallistumaan tutkimukseen:

Potilaat, joilla on aiemmin ollut pahanlaatuinen kasvain, suljetaan pois, elleivät he ole olleet taudista 3 vuotta tai pidempään tai elleivät heillä ole kokonaan leikattu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilailla, joilla on laiton toissijainen pahanlaatuisuus.

Aiemmin pahanlaatuinen kasvain, jossa on vahvistettu aktivoituva RAS-mutaatio milloin tahansa. Huomautus: Tulevaa RAS-testausta ei vaadita. Jos kuitenkin aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa.

Aikaisempi hoito BRAF-inhibiittorilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, dabrafenibi (GSK2118436), vemurafenibi ja LX281/BMS-908662) tai MEK-estäjää (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, trametinibi (GSK1120212), AZD6244 ja RDEA19); HUOMAA: Muiden aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu, ja potilaat voivat olla aiemmin hoitamattomia.

Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeelle, tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO).

Aktiivinen GI tai kallonsisäinen verenvuoto

Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

• QTc ≥ 480 ms;

• Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä;

  o Poikkeus: Tutkittavat, joilla on hallittua eteisvärinää > 30 päivää ennen tutkimushoidon päivää 1, ovat kelvollisia.

• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista;
• Potilaiden, joilla on ollut hypertensio, verenpaineen tulee olla riittävästi hallinnassa (BP < 140/90) asianmukaisella verenpainetta alentavalla hoidolla tai ruokavaliolla ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin;
• Tunnetut sydämen etäpesäkkeet;
• Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimuksiin ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.

Aiemmin tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos

Aivometastaasit suljetaan pois, ellei:

• Kaikki tunnetut leesiot on aiemmin hoidettu leikkauksella tai stereotaktisella leikkauksella (kokoaivojen säteilyä ei sallita, ellei sitä ole annettu lopullisen leikkauksen tai stereotaktisen leikkauksen jälkeen), JA
• Aivoleesio(t), jos ne ovat edelleen olemassa, on vahvistettava stabiileiksi (eli leesion koko ei kasva) ≥ 12 viikkoa ennen tutkimushoidon 1. päivää (stabiilisuus on vahvistettava kahdella peräkkäisellä magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT) skannaa kontrastilla, JA
• Oireeton ilman kortikosteroidivaatimuksia ≥ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon päivää 1, JA
• Hoito millä tahansa CYP-entsyymiä indusoivilla antikonvulsantteilla tapahtui < 4 viikkoa ennen tutkimushoidon 1. päivää

HUOMAA: jos tutkittavalla on aivojen etäpesäkkeitä, mutta hänellä ei tällä hetkellä ole näyttöä aivosairaudesta (NED), vahvistus kahdella peräkkäisellä skannauksella, joiden välillä on ≥6 viikkoa ennen hoidon päivää 1.

Keuhkoembolia aktiivisessa hoidossa Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus Tunnettu HIV-, B- tai C-hepatiitti-infektio (poikkeuksena krooninen tai parantunut HBV- ja HCV-infektio, joka sallitaan, mikäli seulonnassa tehdään seuraavat testit: virushepatiittiserologia, hepatiitti B-pinta-antigeeni ja B-hepatiitti-ydinvasta-aine (IgM) ja/tai C-hepatiitti-RNA) Tällä hetkellä aktiivinen GI-sairaus tai aikaisempi leikkaus, joka voi vaikuttaa kykyyn imeytyä suun kautta otettaviin lääkkeisiin

Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisen (RPED) historia tai nykyinen näyttö/riski:

• RVO:lle tai RPED:lle altistavat tekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä,

• Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten:

  • Todisteet uudesta optisen levyn kuppauksesta
  • Todisteita uusista näkökentän vioista
  • Silmänsisäinen paine > 21 mm Hg Tällä hetkellä syöpähoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa) saava HUOMAUTUS: palliatiivinen sädehoito on sallittu ei-kohdevaurioille, jotka ovat joko uusia tai olemassa lähtötilanteessa edellyttäen, että kokonaisannos ei ylitä 30 Gy. Säteilyn aiheuttamia ihovaurioita on kuitenkin raportoitu käytettäessä dabrafenibia ja säteilyä samanaikaisesti. Tämän riskin vähentämiseksi suositellaan, että dabrafenibihoitoa pidetään seitsemän päivän ajan ennen säteilytystä ja kaksi päivää sen jälkeen potilailla, jotka saavat dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa, kun palliatiivista säteilyä on määrätty.

Muiden kiellettyjen lääkkeiden käyttö 5 puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä lääkityksen aikana tässä tutkimuksessa Raskaana oleva tai imettävä nainen

Osallistumiskriteerit tutkimuksen ulkopuolella oleville koehenkilöille, jotka saavat etenemisbiopsian

Trametinibi/deabrafenibi-yhdistelmähoito etenee parhaillaan

Valmis ottamaan biopsian vain tutkimustarkoituksiin.

Kasvain soveltuu tutkimukseen biopsia.

Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus etenemisbiopsian suorittamiseen LCCC 1128 -protokollan mukaisesti.

Hän osallistui aiemmin LCCC 1128 -tutkimukseen, eikä hänellä ollut aiemmin suoritettua etenemisbiopsiaa tutkimuksen aikana.