LCCC 1128: 절제 불가능한 3기 및 4기 BRAF 돌연변이 흑색종에서 BRAF 억제제(다브라페닙) 및 MEK 억제제(트라메티닙)의 오픈 라벨 2상 시험; Kinome 및 기능적 돌연변이와 저항의 상관 관계

주요 연구 포함 기준:

피험자는 이 연구에 참여하기 위해 모든 포함 기준을 충족해야 합니다.

연령 ≥18세 서명된 서면 동의서 조직학적으로 확인된 V600E 또는 V600K BRAF 돌연변이 흑색종 절제 불가능 III/IV기 흑색종 ECOG PS 0-2

다음으로 정의된 정상적인 장기 기능:

• 절대 호중구 수 >1.2 × 109/L
• 헤모글로빈 >9g/dL, 혈소판 >75 × 109/L
• PT/INR 및 PTT ≤1.5 x ULN(참고: 항응고 치료를 받는 피험자는 치료 D1 이전에 치료 범위 내에서 설정된 INR로 등록할 수 있음)
• 알부민 >2.5g/dL
• 총 빌리루빈 <1.5 x ULN(길버트병으로 인해 빌리루빈이 상승한 환자는 제외되지 않음)
• AST 및 ALT < 2.5× ULN
• CrCl ≥50mL/min per Cockcroft-Gault 이전 항암 치료 관련 독성(탈모증 제외) 및 위 기준에 요약된 실험실 값은 CTCAEv4에 따라 1등급 이하여야 합니다. 연구 목적으로만 생검을 받을 의향이 있는 아동의 여성 -임신 가능성: 두 가지 형태의 효과적인 피임법을 기꺼이 사용하고 연구 약물의 마지막 투여 후 16주 동안 계속 사용할 의향이 있습니다. 효과적인 피임은 금욕을 포함하여 치료 표준에 따라 의학적으로 권장되는 방법(또는 방법의 조합)으로 정의됩니다. 가임 가능성이 있는 여성은 폐경 후(적절한 임상 프로파일과 함께 월경 없이 1년 이상으로 정의됨, 예를 들어 적절한 연령: 호르몬 대체 요법(HRT) 없이 >45세인 여성입니다. 의심스러운 경우, 피험자는 난포 자극 호르몬(FSH) 값 >40mIU/mL 및 <40pg/mL(<140pmol/L) 에스트라디올 값을 가져야 합니다. 또는 양측 난관 결찰 또는 난관 폐색, 양측 난소 절제술 또는 자궁 적출술을 받은 적이 있는 사람. 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이전에 정관 절제술을 받았거나 치료 D1부터 치료 기간 전체 및 연구 치료의 마지막 투여 후 16주 동안 설명된 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 치료 기간 동안 피험자가 임신한 경우 연구 치료를 즉시 중단해야 합니다.

가임 여성의 경우, 연구 치료 1일 전 48시간 이내에 혈청 임신 검사가 음성이고 효과적인 피임 사용에 동의합니다. 효과적인 피임법은 다음과 같이 정의됩니다. (a) 매년 1% 미만의 실패율로 기록된 자궁 내 장치. (b) 여성 피험자가 입장하기 전에 남성 파트너를 불임 처리하며, 이 남성은 해당 여성의 유일한 성적 파트너입니다. (c) 연구 치료 전반에 걸쳐 등록 전 14일 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 적어도 4개월 동안 성교를 완전히 금함. 금욕은 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력 배란, 증상열, 배란 후 방법 등) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. (d) 이중 장벽 피임법: 질 살정제(거품/젤/크림/좌약)가 포함된 콘돔 및 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡). 참고: 호르몬 기반 방법(예: 경구 피임약)은 허용되지 않습니다.

수유 중인 여성 피험자는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 수유를 중단해야 하며 치료 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 4개월 동안 수유를 삼가야 합니다. RECIST v1.1에 정의된 측정 가능한 질병 삼키고 유지할 수 있음 경구 약물 ECHO에 의한 좌심실 박출률 ≥ 제도적 정상 하한

주요 연구 제외 기준:

베이스라인에서 다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구 참여에 부적격합니다.

이전 악성 종양의 병력이 있는 환자는 3년 이상 동안 질병이 없었거나 완전히 절제된 비흑색종 피부암 및/또는 완만한 이차 악성 종양이 있는 대상자가 아닌 한 제외됩니다.

언제라도 활성화 RAS 돌연변이가 확인된 악성 종양의 병력. 참고: 예상 RAS 테스트는 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.

BRAF 억제제(다브라페닙(GSK2118436), 베무라페닙 및 LX281/BMS-908662를 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 MEK 억제제(트라메티닙(GSK1120212), AZD6244 및 RDEA119를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 사용한 사전 치료; 참고: 다른 이전 요법의 수에는 제한이 없으며 환자는 이전에 치료를 받지 않았을 수 있습니다.

연구 약물 또는 부형제 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대해 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성이 있습니다.

활동성 GI 또는 두개내 출혈

다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

• QTc ≥ 480밀리초;

• 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거;

  o 예외: 연구 치료 D1 전 > 30일 동안 제어된 심방 세동이 있는 피험자는 자격이 있습니다.

• 연구 시작 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력;
• 고혈압 병력이 있는 환자는 연구에 참여하기 전에 적절한 항고혈압 요법 또는 식이요법으로 고혈압을 적절하게 조절해야 합니다(BP<140/90).
• 심장 내 제세동기 또는 영구 심박 조율기를 사용하는 환자
• 알려진 심장 전이;
• 심초음파로 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(≥등급 2)(등급 1 이상이 있는 피험자[즉, 가벼운 역류/협착증]이 연구에 입력될 수 있음). 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.

알려진 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍의 병력

다음이 아닌 한 뇌 전이는 제외됩니다.

• 알려진 모든 병변이 이전에 수술 또는 정위 수술로 치료를 받았고(전뇌 방사선은 수술 또는 정위 수술을 통한 최종 치료 후 제공되지 않는 한 허용되지 않음), 그리고
• 뇌 병변(들)이 여전히 존재하는 경우 연구 치료 D1 이전 ≥ 12주 동안 안정적(즉, 병변 크기의 증가 없음)이 확인되어야 합니다(안정성은 2회 연속 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영으로 확인되어야 함) (CT) 조영제 스캔 및
• 연구 치료 D1 이전 ≥ 4주 동안 코르티코스테로이드 요구 사항이 없는 무증상, 그리고
• 항경련제를 유도하는 임의의 CYP 효소를 사용한 치료는 연구 치료의 D1 이전에 < 4주 발생했습니다.

참고: 연구 대상이 뇌 전이 병력이 있지만 현재 뇌 질환(NED)의 증거가 없는 경우, 치료 D1 이전에 6주 이상 간격을 둔 두 번의 연속 스캔으로 확인해야 합니다.

활성 요법에 대한 폐색전증 간질성 폐질환 또는 폐렴의 병력 알려진 HIV, B형 또는 C형 간염 감염(단, 만성 또는 완치된 HBV 및 HCV 감염은 선별 검사 시 다음 검사를 수행하는 경우 허용됩니다: 바이러스성 간염 혈청학, 간염 B 표면 항원 및 B형 간염 코어 항체(IgM) 및/또는 C형 간염 RNA) 현재 활성 위장관 질환 또는 경구 약물 흡수 능력에 영향을 미칠 수 있는 이전 수술

망막 정맥 폐색(RVO) 또는 망막 색소 상피 박리(RPED)의 병력 또는 현재 증거/위험:

• RVO 또는 RPED에 대한 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 고혈압, 당뇨병과 같은 조절되지 않는 전신 질환 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력)

• 다음과 같은 RVO 또는 CSR의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사로 평가되는 눈에 보이는 망막 병리:

  • 새로운 시신경 부항의 증거
  • 새로운 시야 결함의 증거
  • 안내압 > 21mmHg 현재 암 치료(화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 생물학적 요법)를 받고 있음 참고: 완화 방사선 요법은 총 선량이 30Gy를 초과하지 않는 한 새롭거나 기준선에 존재하는 비표적 병변에 대해 허용됩니다. 그러나 다브라페닙과 방사선을 동시에 사용하면 방사선 피부 손상이 보고되었습니다. 이 위험을 줄이기 위해 다브라페닙을 완화적 방사선 처방 시 트라메티닙과 병용하여 다브라페닙을 투여받는 피험자에게 방사선 치료 전 7일 및 방사선 치료 후 2일 동안 다브라페닙을 유지하는 것이 좋습니다.

연구 약물의 첫 번째 투여 전 5 반감기 또는 14 일 이내에 다른 금지된 약물을 사용하거나 이 연구에서 약물을 투여받는 동안 이러한 약물이 필요한 경우 임신 또는 수유 중인 여성

진행 생검을 받기 위한 비연구 피험자의 포함 기준

현재 Trametinib/Deabrafenib 병용 요법 진행 중

연구 목적으로만 생검을 받을 의향이 있습니다.

생검을 연구할 수 있는 종양.

LCCC 1128 프로토콜에 따라 진행성 생검을 수행하는 것에 대한 서면 동의서에 서명했습니다.

이전에 LCCC 1128 연구에 등록했으며 연구 중에 진행 생검을 이전에 수행하지 않았습니다.