LCCC 1128: Open Label Fas II-prövning av BRAF-hämmaren (Dabrafenib) och MEK-hämmaren (Trametinib) i inoperabelt steg III och steg IV BRAF mutant melanom; Korrelation av motstånd med kinome och funktionella mutationer

Inklusionskriterier för huvudstudien:

Försökspersonen måste uppfylla alla inklusionskriterier för att delta i denna studie:

Ålder ≥18 år Undertecknat skriftligt informerat samtycke Histologiskt bekräftat V600E eller V600K BRAF mutant melanom Ooperabelt steg III/IV melanom ECOG PS 0-2

Normal organfunktion enligt definitionen av följande:

• Absolut neutrofilantal >1,2 × 109/L
• Hemoglobin >9 g/dL, blodplättar >75 × 109/L
• PT/INR och PTT ≤1,5 ​​x ULN (Obs: försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan registreras med INR fastställt inom det terapeutiska intervallet före D1 av behandlingen)
• Albumin >2,5 g/dL
• Totalt bilirubin <1,5 x ULN (patienter med förhöjt bilirubin på grund av Gilberts sjukdom kommer inte att uteslutas)
• AST och ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50mL/min per Cockcroft-Gault Tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter förutom alopeci och laboratorievärden enligt kriteriet ovan måste vara mindre än eller lika med Grad 1 enligt CTCAEv4 Villig att genomgå biopsi endast för forskningsändamål Kvinnor till barn -bärande potential: villig att använda två former av effektiva preventivmedel och att fortsätta använda i 16 veckor efter sista dosen av studiemedicinering. Effektiv preventivmetod definieras som varje medicinskt rekommenderad metod (eller kombination av metoder) enligt standarden för vård, inklusive abstinens. Kvinnor som inte är fertila är de som är postmenopausala (definierad som mer än 1 år utan mens med lämplig klinisk profil, t.ex. lämplig ålder: >45 år i frånvaro av hormonersättningsterapi (HRT). I tvivelaktiga fall måste försökspersonen ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40 mIU/mL och ett östradiolvärde <40pg/ml (<140 pmol/L); eller som har haft en bilateral äggledarligation eller äggledarocklusion, bilateral ooforektomi eller hysterektomi. Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmetod enligt beskrivningen från D1 av behandlingen, under hela behandlingsperioden och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en patient blir gravid under studiens behandlingsperiod ska studiebehandlingarna avbrytas omedelbart.

Hos kvinnor i fertil ålder, negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar före dag 1 av studiebehandlingen och samtycker till att använda effektiv preventivmedel. Effektiv preventivmetod definieras som: (a) en intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år. (b) sterilisering av manlig partner innan den kvinnliga försökspersonen kommer in, och denna man är den enda sexuella partnern för den kvinnan. (c) fullständig avhållsamhet från samlag under 14 dagar före inskrivning under hela studiebehandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Avhållsamhet är endast acceptabelt när det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalenderägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning, etc) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. (d) dubbelbarriär preventivmedel: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/kräm/suppositorium). Obs: hormonbaserade metoder (t.ex. orala preventivmedel) är inte tillåtna.

Kvinnliga försökspersoner som ammar måste avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och måste avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1 Kunna svälja och behålla oral medicinering Vänster kammare ejektionsfraktion av ECHO ≥ institutionell nedre normalgräns

Huvudstudiens uteslutningskriterier:

Varje ämne som uppfyller något av följande uteslutningskriterier vid baslinjen kommer inte att vara kvalificerat för studiedeltagande:

Patienter med en tidigare malignitet i anamnesen exkluderas såvida de inte har varit sjukdomsfria i 3 eller fler år eller om de inte har en fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta andra maligniteter.

Historik av malignitet med bekräftad aktiverande RAS-mutation när som helst. Obs: Prospektiv RAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet.

Tidigare behandling med en BRAF-hämmare (inklusive men inte begränsat till dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib och LX281/BMS-908662) eller en MEK-hämmare (inklusive men inte begränsat till trametinib (GSK1120212), AZD6244, och); OBS: Det finns ingen gräns för antalet andra tidigare behandlingar och patienter kan vara obehandlade tidigare.

Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO).

Aktivt GI eller intrakraniell blödning

Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

• QTc > 480 msek;

• Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier;

  o Undantag: Försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före D1 av studiebehandlingen är berättigade.

• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före studiestart;
• Patienter med hypertoni i anamnesen bör ha hypertoni adekvat kontrollerad (BP<140/90) med lämplig antihypertensiv behandling eller diet innan studiestart;
• Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker;
• Kända hjärtmetastaser;
• Onormal hjärtklaffmorfologi (≥grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.

Historik med känd glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist

Hjärnmetastaser är uteslutna om inte:

• Alla kända lesioner har tidigare behandlats med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjärnstrålning är inte tillåten om den inte ges efter definitiv behandling med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi), OCH
• Hjärnlesioner, om de fortfarande finns, måste bekräftas stabila (d.v.s. ingen ökning av lesionsstorlek) i ≥ 12 veckor före D1 av studiebehandlingen (stabiliteten måste bekräftas med två på varandra följande magnetisk resonansbilder (MRI) eller datortomografi (CT)-skanningar med kontrast, AND
• Asymtomatisk utan kortikosteroidbehov i ≥ 4 veckor före D1 av studiebehandlingen, OCH
• Behandling med något CYP-enzyminducerande antikonvulsiva medel inträffade < 4 veckor före D1 i studiebehandlingen

OBS: om försökspersonen har en historia av hjärnmetastaser, men för närvarande inte har några tecken på sjukdom i hjärnan (NED), krävs bekräftelse genom två på varandra följande skanningar separerade med ≥6 veckor före D1 av behandling.

Lungemboli vid aktiv terapi Anamnes med interstitiell lungsjukdom eller pneumonit Känd HIV-, Hepatit B- eller C-infektion (med undantag för kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion som kommer att tillåtas under förutsättning att följande tester görs vid screening: viral hepatitserologi, Hepatit B ytantigen och hepatit B kärnantikropp (IgM) och/eller hepatit C RNA) För närvarande aktiv GI-sjukdom, eller tidigare operation som kan påverka förmågan att absorbera orala läkemedel

Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):

• Predisponerande faktorer för RVO eller RPED (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi som bedöms genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

  • Bevis på ny koppning av optisk skiva
  • Bevis på nya synfältsdefekter
  • Intraokulärt tryck > 21 mm Hg Får för närvarande cancerbehandling (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) OBS: palliativ strålbehandling är tillåten för lesioner som inte är målinriktade som antingen är nya eller närvarande vid baslinjen förutsatt att den totala dosen inte överstiger 30 Gy. Emellertid har strålningshudskada rapporterats vid samtidig användning av dabrafenib och strålning. För att minska denna risk rekommenderas att dabrafenib hålls i sju dagar före och två dagar efter strålning hos patienter som får dabrafenib i kombination med trametinib när palliativ strålning ordineras.

Användning av andra förbjudna mediciner inom 5 halveringstider eller 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel eller kräver någon av dessa mediciner medan du får medicin för denna studie Gravid eller ammande kvinna

Inklusionskriterier för personer utanför studier som ska få progressionsbiopsi

Går för närvarande framåt med Trametinib/Deabrafenib-kombinationsterapi

Villig att genomgå biopsi endast för forskningsändamål.

Tumör mottaglig för forskningsbiopsi.

Undertecknat skriftligt informerat samtycke för att få en progressionsbiopsi utförd enligt LCCC 1128-protokollet.

Tidigare inskriven i LCCC 1128-studien och hade inte en progressionsbiopsi som tidigare utförts under studien.