LCCC 1128: Ensaio aberto de Fase II do Inibidor BRAF (Dabrafenib) e do Inibidor MEK (Trametinib) em Melanoma Mutante BRAF Irressecável em Estágio III e Estágio IV; Correlação da Resistência com o Quinome e Mutações Funcionais

Principais Critérios de Inclusão do Estudo:

O sujeito deve atender a todos os critérios de inclusão para participar deste estudo:

Idade ≥18 anos Assinado consentimento informado por escrito Confirmado histologicamente V600E ou V600K BRAF melanoma mutante Melanoma irressecável Estágio III/IV ECOG PS 0-2

Função normal do órgão, conforme definido pelo seguinte:

• Contagem absoluta de neutrófilos >1,2 × 109/L
• Hemoglobina >9 g/dL, plaquetas >75 × 109/L
• PT/INR e PTT ≤1,5 ​​x LSN (Nota: indivíduos recebendo tratamento anticoagulante podem se inscrever com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes do D1 do tratamento)
• Albumina >2,5 g/dL
• Bilirrubina total <1,5 x LSN (pacientes com bilirrubina elevada devido à doença de Gilbert não serão excluídos)
• AST e ALT < 2,5 × LSN
• CrCl ≥50mL/min por Cockcroft-Gault Toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anti-câncer, exceto alopecia e valores laboratoriais, conforme descrito no critério acima, devem ser menores ou iguais ao Grau 1, conforme CTCAEv4 Disposto a se submeter à biópsia apenas para fins de pesquisa Mulheres com filhos -potencial de tolerância: disposto a usar duas formas de contracepção eficazes e a continuar o uso por 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo. A contracepção eficaz é definida como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de tratamento, incluindo a abstinência. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas na pós-menopausa (definidas como mais de 1 ano sem menstruação com perfil clínico apropriado, por exemplo, idade apropriada: >45 anos na ausência de terapia de reposição hormonal (TRH). Em casos duvidosos, o sujeito deve ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e um valor de estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L); ou que tiveram uma laqueadura tubária bilateral ou oclusão tubária, ooforectomia bilateral ou histerectomia. Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz conforme descrito no D1 do tratamento, durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo. Se uma participante engravidar durante o período de tratamento do estudo, os tratamentos do estudo devem ser interrompidos imediatamente.

Em mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes do dia 1 do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz. A contracepção eficaz é definida como: (a) um dispositivo intra-uterino com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano. (b) esterilização do parceiro masculino antes da entrada da mulher, e este homem é o único parceiro sexual daquela mulher. (c) abstinência completa de relações sexuais por 14 dias antes da inscrição durante o tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. A abstinência só é aceitável quando de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (ex. calendário de ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação, etc.) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis. (d) contracepção de barreira dupla: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/creme/supositório). Nota: métodos baseados em hormônios (p. anticoncepcionais orais) não são permitidos.

Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 Capaz de engolir e reter medicação oral Fração de ejeção do ventrículo esquerdo por ECO ≥ limite inferior institucional da normalidade

Principais Critérios de Exclusão do Estudo:

Qualquer sujeito que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão no início do estudo será inelegível para participação no estudo:

Pacientes com história de malignidade anterior são excluídos, a menos que estejam livres de doença por 3 anos ou mais ou que tenham um câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou indivíduos com segundas malignidades indolentes.

História de malignidade com mutação RAS ativadora confirmada a qualquer momento. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.

Tratamento prévio com um inibidor de BRAF (incluindo, entre outros, dabrafenibe (GSK2118436), vemurafenibe e LX281/BMS-908662) ou um inibidor de MEK (incluindo, entre outros, trametinibe (GSK1120212), AZD6244 e RDEA119); OBSERVAÇÃO: não há limite para o número de outras terapias anteriores e os pacientes podem não ter sido tratados anteriormente.

Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO).

Hemorragia GI ou intracraniana ativa

Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

• QTc ≥ 480 ms;

• História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais;

  o Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes do D1 do tratamento do estudo são elegíveis.

• Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à entrada no estudo;
• Pacientes com histórico de hipertensão devem ter a hipertensão adequadamente controlada (PA <140/90) com terapia anti-hipertensiva apropriada ou dieta antes da entrada no estudo;
• Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes;
• Metástases cardíacas conhecidas;
• Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.

História de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

Metástases cerebrais são excluídas, a menos que:

• Todas as lesões conhecidas foram previamente tratadas com cirurgia ou cirurgia estereotáxica (radiação cerebral total não é permitida, a menos que seja administrada após tratamento definitivo com cirurgia ou cirurgia estereotáxica), E
• Lesões cerebrais, se ainda presentes, devem ser confirmadas como estáveis ​​(ou seja, sem aumento no tamanho da lesão) por ≥ 12 semanas antes do D1 do tratamento do estudo (a estabilidade deve ser confirmada com duas imagens consecutivas de ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) varreduras com contraste, E
• Assintomático sem necessidade de corticosteroides por ≥ 4 semanas antes do D1 do tratamento do estudo, E
• O tratamento com qualquer anticonvulsivante indutor de enzima CYP ocorreu < 4 semanas antes do D1 do tratamento do estudo

NOTA: se o sujeito do estudo tiver histórico de metástase cerebral, mas atualmente não tiver evidência de doença no cérebro (NED), é necessária a confirmação por duas varreduras consecutivas separadas por ≥6 semanas antes do D1 do tratamento.

Embolia pulmonar em terapia ativa História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite Conhecida infecção por HIV, hepatite B ou C (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV e HCV que será permitida desde que os seguintes testes sejam feitos na triagem: sorologia para hepatite viral, hepatite Antígeno de superfície B e anticorpo nuclear da hepatite B (IgM) e/ou RNA da hepatite C) Doença GI atualmente ativa ou cirurgia prévia que pode afetar a capacidade de absorção de medicamentos orais

Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):

• Fatores predisponentes para RVO ou RPED (ex. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

• Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

  • Evidência de nova escavação do disco óptico
  • Evidência de novos defeitos de campo visual
  • Pressão intraocular > 21 mm Hg Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) OBSERVAÇÃO: radioterapia paliativa é permitida para lesões não-alvo que são novas ou presentes na linha de base, desde que a dose total não exceda 30 Gy. No entanto, lesões cutâneas por radiação foram relatadas com o uso concomitante de dabrafenibe e radiação. Para reduzir esse risco, recomenda-se que o dabrafenibe seja suspenso por sete dias antes e dois dias após a radiação em indivíduos recebendo dabrafenibe em combinação com trametinibe quando a radiação paliativa é prescrita.

Uso de outros medicamentos proibidos dentro de 5 meias-vidas ou 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo ou requer qualquer um desses medicamentos enquanto estiver recebendo medicação neste estudo Mulher grávida ou lactante

Critérios de inclusão para indivíduos fora do estudo para receber biópsia de progressão

Atualmente progredindo na Terapia de Combinação Trametinibe/Deabrafenibe

Disposto a se submeter à biópsia apenas para fins de pesquisa.

Tumor passível de biópsia de pesquisa.

Assinado consentimento informado por escrito para ter uma biópsia de progressão realizada no protocolo LCCC 1128.

Inscrito anteriormente no estudo LCCC 1128 e não teve uma biópsia de progressão realizada anteriormente durante o estudo.