LCCC 1128: Offene Phase-II-Studie mit dem BRAF-Inhibitor (Dabrafenib) und dem MEK-Inhibitor (Trametinib) bei nicht resezierbarem Melanom mit BRAF-Mutation im Stadium III und Stadium IV; Korrelation von Resistenz mit Kinome und funktionellen Mutationen

Hauptkriterien für den Studieneinschluss:

Der Proband muss alle Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

Alter ≥ 18 Jahre Unterschriebene Einverständniserklärung nach Aufklärung Histologisch bestätigtes V600E- oder V600K-BRAF-mutiertes Melanom Nicht resezierbares Melanom im Stadium III/IV ECOG PS 0-2

Normale Organfunktion wie folgt definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl > 1,2 × 109/l
• Hämoglobin >9 g/dl, Blutplättchen >75 × 109/l
• PT/INR und PTT ≤ 1,5 x ULN (Hinweis: Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, können sich mit einer INR anmelden, die vor D1 der Behandlung innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt)
• Albumin >2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (Patienten mit erhöhtem Bilirubin aufgrund von Morbus Gilbert werden nicht ausgeschlossen)
• AST und ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50 ml/min nach Cockcroft-Gault Vorherige Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie im obigen Kriterium beschrieben, müssen gemäß CTCAEv4 kleiner oder gleich Grad 1 sein. Bereit, sich einer Biopsie nur zu Forschungszwecken zu unterziehen -tragfähigkeit: bereit, zwei Formen wirksamer Empfängnisverhütung anzuwenden und die Anwendung für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation fortzusetzen. Eine wirksame Verhütung ist definiert als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Behandlungsstandard, einschließlich Abstinenz. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind Frauen nach der Menopause (definiert als länger als 1 Jahr ohne Menstruation mit entsprechendem klinischem Profil, z. B. altersgerecht: > 45 Jahre ohne Hormonersatztherapie (HRT). In fraglichen Fällen muss der Proband einen Follikel-stimulierenden Hormonwert (FSH) > 40 mIU/ml und einen Östradiolwert < 40 pg/ml (< 140 pmol/l) haben; oder die eine bilaterale Tubenligatur oder einen Tubenverschluss, eine bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie hatten. Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer früheren Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie ab D1 der Behandlung beschrieben. Wenn eine Patientin während des Behandlungszeitraums der Studie schwanger wird, sollten die Studienbehandlungen sofort abgebrochen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor Tag 1 der Studienbehandlung und Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. Eine wirksame Verhütung ist definiert als: (a) ein Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr. (b) Sterilisation des männlichen Partners vor dem Eintritt der weiblichen Versuchsperson, und dieser Mann ist der einzige Sexualpartner für diese Frau. (c) vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Aufnahme während der Studienbehandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Abstinenz ist nur akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden usw.) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. (d) Doppelbarrieren-Verhütung: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Gewölbekappen) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Creme/Zäpfchen). Hinweis: Hormonbasierte Methoden (z. orale Kontrazeptiva) sind nicht erlaubt.

Weibliche Probanden, die stillen, müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung aufhören zu stillen und dürfen während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht stillen orale Medikation Linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach ECHO ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts

Hauptstudien-Ausschlusskriterien:

Jeder Proband, der zu Studienbeginn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist für die Studienteilnahme nicht geeignet:

Patienten mit einer Vorgeschichte eines bösartigen Tumors sind ausgeschlossen, es sei denn, sie sind seit 3 ​​oder mehr Jahren krankheitsfrei oder haben einen vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebs und/oder Patienten mit indolenten Zweitmalignomen.

Malignität in der Vorgeschichte mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation zu jedem Zeitpunkt. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden.

Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib (GSK2118436), Vemurafenib und LX281/BMS-908662) oder einem MEK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trametinib (GSK1120212), AZD6244 und RDEA119); HINWEIS: Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl anderer vorheriger Therapien, und Patienten können zuvor unbehandelt bleiben.

Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.

Aktiver GI oder intrakranielle Blutung

Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

• QTc ≥ 480 ms;

• Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien;

  o Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor D1 der Studienbehandlung sind teilnahmeberechtigt.

• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt;
• Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sollten vor Studienbeginn eine angemessen kontrollierte Hypertonie (BP < 140/90) mit einer geeigneten antihypertensiven Therapie oder Diät haben;
• Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern;
• Bekannte Herzmetastasen;
• Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.

Anamnese eines bekannten Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangels

Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn:

• Alle bekannten Läsionen wurden zuvor mit einem chirurgischen oder stereotaktischen chirurgischen Eingriff behandelt (Ganzhirnbestrahlung ist nicht zulässig, es sei denn, sie wird nach einer endgültigen Behandlung mit einem chirurgischen oder stereotaktischen chirurgischen Eingriff durchgeführt), UND
• Hirnläsion(en), falls noch vorhanden, müssen für ≥ 12 Wochen vor D1 der Studienbehandlung stabil (d. h. keine Zunahme der Läsionsgröße) bestätigt werden (Stabilität muss durch zwei aufeinanderfolgende Magnetresonanztomographien (MRT) oder Computertomographien bestätigt werden (CT) Scans mit Kontrast, UND
• Asymptomatisch ohne Kortikosteroidbedarf für ≥ 4 Wochen vor D1 der Studienbehandlung, UND
• Die Behandlung mit CYP-Enzym-induzierenden Antikonvulsiva erfolgte < 4 Wochen vor D1 der Studienbehandlung

HINWEIS: Wenn das Studiensubjekt eine Vorgeschichte von Hirnmetastasen hatte, aber derzeit keine Anzeichen einer Erkrankung im Gehirn (NED) hat, ist eine Bestätigung durch zwei aufeinanderfolgende Scans erforderlich, die ≥6 Wochen vor D1 der Behandlung getrennt sind.

Lungenembolie unter aktiver Therapie Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis Bekannte HIV-, Hepatitis-B- oder C-Infektion (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist, sofern die folgenden Tests beim Screening durchgeführt werden: Virushepatitis-Serologie, Hepatitis B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-Core-Antikörper (IgM) und/oder Hepatitis-C-RNA) Derzeit aktive GI-Erkrankung oder frühere Operation, die die Fähigkeit zur Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen kann

Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED):

• Prädisponierende Faktoren für RVO oder RPED (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)

• Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.:

  • Nachweis einer neuen Papille Schröpfen
  • Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte
  • Augeninnendruck > 21 mm Hg Aktuelle Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) HINWEIS: Eine palliative Strahlentherapie ist für Nicht-Zielläsionen zulässig, die entweder neu sind oder bei Studienbeginn vorhanden sind, sofern die Gesamtdosis 30 Gy nicht überschreitet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabrafenib und Bestrahlung wurde jedoch über Strahlenschäden der Haut berichtet. Um dieses Risiko zu verringern, wird empfohlen, dass Dabrafenib sieben Tage vor und zwei Tage nach der Bestrahlung bei Patienten verabreicht wird, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, wenn eine palliative Bestrahlung verschrieben wird.

Verwendung anderer verbotener Medikamente innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 14 Tagen vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten oder erfordert eines dieser Medikamente während der Einnahme von Medikamenten in dieser Studie Schwangere oder stillende Frau

Einschlusskriterien für Probanden außerhalb der Studie, um eine Progressionsbiopsie zu erhalten

Derzeit fortschreitende Trametinib/Deabrafenib-Kombinationstherapie

Bereit, sich nur zu Forschungszwecken einer Biopsie zu unterziehen.

Tumor zugänglich für Forschungsbiopsie.

Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung zur Durchführung einer Progressionsbiopsie gemäß dem LCCC 1128-Protokoll.

Zuvor in die LCCC 1128-Studie eingeschrieben und während der Studie zuvor keine Progressionsbiopsie durchgeführt worden.