LCCC 1128: Open Label fase II-forsøk av BRAF-hemmeren (Dabrafenib) og MEK-hemmeren (Trametinib) i uoperabelt stadium III og stadium IV BRAF mutant melanom; Korrelasjon av motstand med kinome og funksjonelle mutasjoner

Hovedstudiens inkluderingskriterier:

Forsøkspersonen må oppfylle alle inklusjonskriteriene for å delta i denne studien:

Alder ≥18 år Signert skriftlig informert samtykke Histologisk bekreftet V600E eller V600K BRAF mutant melanom Ikke-opererbart stadium III/IV melanom ECOG PS 0-2

Normal organfunksjon som definert av følgende:

• Absolutt nøytrofiltall >1,2 × 109/L
• Hemoglobin >9 g/dL, blodplater >75 × 109/L
• PT/INR og PTT ≤1,5 ​​x ULN (Merk: forsøkspersoner som får antikoagulasjonsbehandling kan registreres med INR etablert innenfor det terapeutiske området før D1 av behandlingen)
• Albumin >2,5 g/dL
• Totalt bilirubin <1,5 x ULN (pasienter med forhøyet bilirubin på grunn av Gilberts sykdom vil ikke bli ekskludert)
• AST og ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50mL/min per Cockcroft-Gault Tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter unntatt alopeci og laboratorieverdier som skissert i kriteriet ovenfor må være mindre enn eller lik grad 1 i henhold til CTCAEv4 Villig til å gjennomgå biopsi kun for forskningsformål Kvinner av barn -bærende potensial: villig til å bruke to former for effektiv prevensjon, og fortsette bruken i 16 uker etter siste dose med studiemedisin. Effektiv prevensjon er definert som enhver medisinsk anbefalt metode (eller kombinasjon av metoder) i henhold til standarden for omsorg, inkludert avholdenhet. Kvinner i ikke-fertil alder er de som er postmenopausale (definert som mer enn 1 år uten menstruasjon med passende klinisk profil, f.eks. passende alder: >45 år i fravær av hormonerstatningsterapi (HRT). I tvilsomme tilfeller må forsøkspersonen ha en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi >40 mIU/mL og en østradiolverdi <40pg/ml (<140 pmol/L); eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller tubal okklusjon, bilateral ooforektomi eller hysterektomi. Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke effektiv prevensjon som beskrevet fra D1 i behandlingen, gjennom hele behandlingsperioden og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Hvis en forsøksperson blir gravid i løpet av studiens behandlingsperiode, bør studiebehandlingene avbrytes umiddelbart.

Hos kvinner i fertil alder, negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før dag 1 av studiebehandlingen og samtykker i å bruke effektiv prevensjon. Effektiv prevensjon er definert som: (a) en intrauterin enhet med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år. (b) sterilisering av mannlig partner før den kvinnelige forsøkspersonen kommer inn, og denne mannen er den eneste seksuelle partneren for den kvinnen. (c) fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før registrering under hele studiebehandlingen, og i minst 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Avholdenhet er bare akseptabelt når det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske metoder, metoder etter eggløsning, etc) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. (d) dobbelbarriere prevensjon: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/krem/stikkpille). Merk: hormonbaserte metoder (f.eks. orale prevensjonsmidler) er ikke tillatt.

Kvinnelige forsøkspersoner som ammer må avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og må avstå fra ammingen gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1 Kunne svelge og beholde oral medisinering Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ved ECHO ≥ institusjonell nedre normalgrense

Hovedstudieeksklusjonskriterier:

Ethvert emne som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier ved baseline vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse:

Pasienter med tidligere malignitet i anamnesen ekskluderes med mindre de har vært sykdomsfrie i 3 eller flere år eller med mindre de har en fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, og/eller personer med indolente andre maligniteter.

Anamnese med malignitet med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon når som helst. Merk: Prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig. Men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering.

Tidligere behandling med en BRAF-hemmer (inkludert men ikke begrenset til dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib og LX281/BMS-908662) eller en MEK-hemmer (inkludert men ikke begrenset til trametinib (GSK1120212), AZD6244, og); MERK: Det er ingen grense for antall andre tidligere behandlinger, og pasienter kan være tidligere ubehandlet.

Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO).

Aktiv GI eller intrakraniell blødning

Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

• QTc ≥ 480 msek;

• Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier;

  o Unntak: Personer med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før D1 av studiebehandlingen er kvalifisert.

• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studiestart;
• Pasienter med hypertensjon i anamnesen bør ha hypertensjon tilstrekkelig kontrollert (BP<140/90) med passende antihypertensiv terapi eller diett før studiestart;
• Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker;
• Kjente hjertemetastaser;
• Unormal hjerteklaffmorfologi (≥grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.

Historie med kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel

Hjernemetastaser er ekskludert med mindre:

• Alle kjente lesjoner ble tidligere behandlet med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjernestråling er ikke tillatt med mindre gitt etter definitiv behandling med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi), OG
• Hjernelesjoner, hvis de fortsatt er til stede, må bekreftes stabile (dvs. ingen økning i lesjonsstørrelse) i ≥ 12 uker før D1 av studiebehandlingen (stabilitet må bekreftes med to påfølgende magnetisk resonansbilder (MRI) eller computertomografi (CT) skanner med kontrast, OG
• Asymptomatisk uten behov for kortikosteroider i ≥ 4 uker før D1 av studiebehandlingen, OG
• Behandling med et hvilket som helst CYP-enzym-induserende antikonvulsiva skjedde < 4 uker før D1 av studiebehandlingen

MERK: hvis studiepersonen har en historie med hjernemetastaser, men foreløpig ikke har tegn på sykdom i hjernen (NED), kreves bekreftelse ved to påfølgende skanninger atskilt med ≥6 uker før D1 av behandling.

Lungeemboli ved aktiv terapi Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt Kjent HIV-, Hepatitt B- eller C-infeksjon (med unntak av kronisk eller eliminert HBV- og HCV-infeksjon som vil tillates forutsatt at følgende tester utføres ved screening: viral hepatittserologi, hepatitt B overflateantigen og hepatitt B kjerneantistoff (IgM) og/eller hepatitt C RNA) For tiden aktiv GI-sykdom, eller tidligere kirurgi som kan påvirke evnen til å absorbere orale medisiner

Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

• Predisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

  • Bevis på ny optisk platekopping
  • Bevis på nye synsfeltdefekter
  • Intraokulært trykk > 21 mm Hg Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) MERK: palliativ strålebehandling er tillatt for ikke-mållesjoner som enten er nye eller tilstede ved baseline forutsatt at totaldosen ikke overstiger 30 Gy. Strålingshudskade er imidlertid rapportert ved samtidig bruk av dabrafenib og stråling. For å redusere denne risikoen anbefales det at dabrafenib holdes i syv dager før og to dager etter stråling hos personer som får dabrafenib i kombinasjon med trametinib når palliativ stråling er foreskrevet.

Bruk av andre forbudte medisiner innen 5 halveringstider eller 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter eller krever noen av disse medisinene mens du mottar medisiner for denne studien Gravid eller ammende kvinne

Inklusjonskriterier for forsøkspersoner utenfor studiet som skal motta progresjonsbiopsi

Går for tiden med trametinib/deabrafenib kombinasjonsterapi

Villig til å gjennomgå biopsi kun for forskningsformål.

Tumor mottagelig for forskningsbiopsi.

Signert skriftlig informert samtykke til å få utført en progresjonsbiopsi i henhold til LCCC 1128-protokollen.

Tidligere registrert på LCCC 1128-studien og hadde ikke en progresjonsbiopsi tidligere utført under studien.