LCCC 1128: Otevřená studie fáze II s inhibitorem BRAF (Dabrafenib) a inhibitorem MEK (trametinib) v neresekovatelném stádiu III a stádiu IV mutantního melanomu BRAF; Korelace rezistence s kinomem a funkčními mutacemi

Hlavní kritéria pro zařazení do studie:

Subjekt musí splnit všechna zařazovací kritéria, aby se mohl zúčastnit této studie:

Věk ≥18 let Podepsaný písemný informovaný souhlas Histologicky potvrzený V600E nebo V600K BRAF mutantní melanom Neresekovatelný melanom stadia III/IV ECOG PS 0-2

Normální funkce orgánů, jak je definována následovně:

• Absolutní počet neutrofilů >1,2 × 109/l
• Hemoglobin >9 g/dl, krevní destičky >75 × 109/l
• PT/INR a PTT ≤1,5 ​​x ULN (Poznámka: subjekty podstupující antikoagulační léčbu se mohou zapsat s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před D1 léčby)
• Albumin > 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin <1,5 x ULN (nebudou vyloučeni pacienti se zvýšeným bilirubinem v důsledku Gilbertovy choroby)
• AST a ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50 ml/min na Cockcroft-Gault Toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou kromě alopecie a laboratorních hodnot, jak je uvedeno ve výše uvedeném kritériu, musí být nižší nebo rovné 1. stupni podle CTCAEv4 Ochotné podstoupit biopsii pouze pro výzkumné účely Dětské ženy -nosný potenciál: ochota používat dvě formy účinné antikoncepce a pokračovat v užívání po dobu 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Účinná antikoncepce je definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče, včetně abstinence. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální (definované jako delší než 1 rok bez menstruace s vhodným klinickým profilem, např. odpovídající věku: > 45 let bez hormonální substituční terapie (HRT). V pochybných případech musí mít subjekt hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/ml a hodnotu estradiolu <40pg/ml (<140 pmol/l); nebo kteří podstoupili bilaterální tubární ligaci nebo tubární okluzi, bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno od D1 léčby, po celou dobu léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované léčby. Pokud subjekt otěhotní během léčebného období studie, studie by měla být okamžitě zastavena.

U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před 1. dnem studijní léčby a souhlasí s používáním účinné antikoncepce. Účinná antikoncepce je definována jako: (a) nitroděložní tělísko s prokázanou mírou selhání nižší než 1 % za rok. (b) sterilizace mužského partnera před vstupem ženského subjektu a tento muž je pro tuto ženu jediným sexuálním partnerem. (c) úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před zařazením do studie během studijní léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, je-li v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. d) dvoubariérová antikoncepce: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/krém/čípek). Poznámka: hormonální metody (např. perorální antikoncepce) nejsou povoleny.

Subjekty, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a musí se zdržet kojení po celou dobu léčby a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 Schopné polykat a udržet perorální medikace Ejekční frakce levé komory podle ECHO ≥ ústavní dolní hranice normálu

Hlavní kritéria vyloučení ze studie:

Jakýkoli subjekt, který na začátku splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebude způsobilý k účasti ve studii:

Pacienti s anamnézou předchozí malignity jsou vyloučeni, pokud nebyli bez onemocnění po dobu 3 nebo více let nebo pokud nemají kompletně resekovaný nemelanomový kožní karcinom a/nebo subjekty s indolentními druhými malignitami.

Anamnéza malignity s potvrzenou aktivující mutací RAS kdykoli. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti.

Předchozí léčba inhibitorem BRAF (včetně, aniž by byl výčet omezující, dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib a LX281/BMS-908662) nebo inhibitorem MEK (včetně, aniž by byl výčet omezující, trametinibu (GSK1120212), AZD6244 a RDEA119); POZNÁMKA: Počet jiných předchozích terapií není omezen a pacienti mohou být dříve neléčení.

Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné studovanému léku nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO).

Aktivní GI nebo intrakraniální krvácení

Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

• QTc ≥ 480 ms;

• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií;

  o Výjimka: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu >30 dnů před D1 studijní léčby jsou způsobilé.

• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před vstupem do studie;
• Pacienti s anamnézou hypertenze by měli mít hypertenzi adekvátně kontrolovanou (BP<140/90) vhodnou antihypertenzní terapií nebo dietou před vstupem do studie;
• Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory;
• Známé srdeční metastázy;
• Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.

Historie známého deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

Mozkové metastázy jsou vyloučeny, pokud:

• Všechny známé léze byly dříve léčeny chirurgicky nebo stereotaktickou chirurgií (ozařování celého mozku není povoleno, pokud není provedeno po definitivní léčbě chirurgickou nebo stereotaktickou chirurgií), A
• Mozková léze, pokud je stále přítomna, musí být potvrzena jako stabilní (tj. bez zvětšení velikosti léze) po dobu ≥ 12 týdnů před D1 studijní léčby (stabilita musí být potvrzena dvěma po sobě jdoucími snímky z magnetické rezonance (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) skenování s kontrastem, AND
• Asymptomatické bez potřeby kortikosteroidů ≥ 4 týdny před D1 studijní léčby, A
• K léčbě jakýmkoliv antikonvulzivem indukujícím enzym CYP došlo < 4 týdny před D1 studijní léčby

POZNÁMKA: Pokud má studovaný subjekt v anamnéze mozkové metastázy, ale v současné době nemá žádné známky onemocnění mozku (NED), je vyžadováno potvrzení dvěma po sobě jdoucími skeny oddělenými ≥6 týdnů před D1 léčby.

Plicní embolie při aktivní terapii Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze Známá infekce HIV, hepatitidy B nebo C (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena za předpokladu, že se při screeningu provedou následující testy: sérologie virové hepatitidy, hepatitida B povrchový antigen a jádrová protilátka proti hepatitidě B (IgM) a/nebo RNA hepatitidy C) Aktuálně aktivní GI onemocnění nebo předchozí operace, která může ovlivnit schopnost absorbovat perorální léky

Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED):

• Predisponující faktory k RVO nebo RPED (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze)

• Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

  • Důkaz o novém baňkování optického disku
  • Důkaz nových defektů zorného pole
  • Nitrooční tlak > 21 mm Hg V současné době podstupujete protinádorovou terapii (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou terapii) POZNÁMKA: paliativní radiační terapie je povolena pro necílové léze, které jsou buď nové, nebo přítomné na počátku, za předpokladu, že celková dávka nepřesahuje 30 Gy. Při současném užívání dabrafenibu a záření však bylo hlášeno radiační poškození kůže. Ke snížení tohoto rizika se doporučuje podávat dabrafenib sedm dní před a dva dny po ozáření u subjektů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, když je předepsáno paliativní záření.

Užívání jiných zakázaných léků během 5 poločasů nebo 14 dnů před první dávkou studovaných léků nebo vyžaduje některý z těchto léků při podávání léků v této studii Těhotné nebo kojící ženy

Kritéria začlenění pro subjekty mimo studium, které mají obdržet biopsii progrese

V současné době probíhá léčba kombinovanou léčbou trametinib/deabrafenib

Ochotný podstoupit biopsii pouze pro výzkumné účely.

Nádor vhodný pro výzkum biopsie.

Podepsaný písemný informovaný souhlas s provedením biopsie progrese podle protokolu LCCC 1128.

Dříve zařazený do studie LCCC 1128 a během studie u něj nebyla dříve provedena biopsie progrese.