LCCC 1128: otwarte badanie fazy II inhibitora BRAF (dabrafenib) i inhibitora MEK (trametynib) w nieoperacyjnym stadium III i stadium IV czerniaka z mutacją BRAF; Korelacja oporności z kinomem i mutacjami funkcjonalnymi

Kryteria włączenia do badania głównego:

Uczestnik musi spełniać wszystkie kryteria włączenia, aby wziąć udział w tym badaniu:

Wiek ≥18 lat Podpisana świadoma zgoda na piśmie Potwierdzona histologicznie Czerniak z mutacją BRAF V600E lub V600K Nieoperacyjny czerniak stopnia III/IV ECOG PS 0-2

Prawidłowa czynność narządów określona w następujący sposób:

• Bezwzględna liczba neutrofilów >1,2 × 109/l
• Hemoglobina >9 g/dl, płytki krwi >75 × 109/l
• PT/INR i PTT ≤1,5 ​​x ULN (Uwaga: osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać wpisane z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed D1 leczenia)
• Albumina >2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita <1,5 x ULN (pacjenci z podwyższoną bilirubiną spowodowaną chorobą Gilberta nie będą wykluczeni)
• AspAT i AlAT < 2,5 × GGN
• CrCl ≥50 ml/min na Cockcrofta-Gaulta Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych, jak określono w powyższym kryterium, musi być mniejsza lub równa Stopień 1 zgodnie z CTCAEv4 Chęć poddania się biopsji wyłącznie do celów badawczych Kobiety w wieku dziecięcym -potencjał nośny: chętny do stosowania dwóch form skutecznej antykoncepcji i kontynuowania stosowania przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako każdą medycznie zalecaną metodę (lub kombinację metod) zgodnie ze standardami opieki, w tym abstynencję. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, to kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako ponad 1 rok bez miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym, np. odpowiednie dla wieku: > 45 lat przy braku hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). W wątpliwych przypadkach pacjent musi mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/ml i wartość estradiolu <40pg/ml (<140 pmol/L); lub które miały obustronne podwiązanie jajowodów lub niedrożność jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub histerektomię. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji zgodnie z opisem od pierwszego dnia leczenia przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas okresu leczenia objętego badaniem, badane leczenie należy natychmiast przerwać.

U kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed pierwszym dniem badania i zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji. Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako: (a) wkładkę wewnątrzmaciczną o udokumentowanym wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie. (b) sterylizacja partnera płci męskiej przed wejściem podmiotu płci żeńskiej, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem seksualnym tej kobiety. (c) całkowitą abstynencję od stosunków seksualnych przez 14 dni przed włączeniem do badania przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne itp.) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. (d) antykoncepcja dwuskładnikowa: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/krem/czopek). Uwaga: metody hormonalne (np. doustne środki antykoncepcyjne) są niedozwolone.

Kobiety w okresie laktacji muszą przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i muszą powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 Zdolność do połykania i zatrzymywania leki doustne Frakcja wyrzutowa lewej komory według ECHO ≥ dolna granica normy obowiązująca w danej placówce

Kryteria wykluczenia z badania głównego:

Każdy uczestnik spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia na początku badania nie będzie kwalifikował się do udziału w badaniu:

Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie są wykluczeni, chyba że byli wolni od choroby przez 3 lub więcej lat lub jeśli nie mają całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry i/lub pacjentów z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi.

Historia nowotworu złośliwego z potwierdzoną mutacją aktywującą RAS w dowolnym momencie. Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności.

wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF (w tym między innymi dabrafenibem (GSK2118436), wemurafenibem i LX281/BMS-908662) lub inhibitorem MEK (w tym między innymi trametynibem (GSK1120212), AZD6244 i RDEA119); UWAGA: Nie ma ograniczeń co do liczby innych wcześniejszych terapii, a pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni.

Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO).

Aktywny GI lub krwotok śródczaszkowy

Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

• odstęp QTc ≥ 480 ms;

• Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu;

  o Wyjątek: Kwalifikują się osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez >30 dni przed D1 badania.

• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie powinni mieć odpowiednio kontrolowane nadciśnienie (BP <140/90) z odpowiednią terapią przeciwnadciśnieniową lub dietą przed włączeniem do badania;
• Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca;
• Znane przerzuty do serca;
• Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.

Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).

Przerzuty do mózgu są wykluczone, chyba że:

• Wszystkie znane zmiany były wcześniej leczone chirurgicznie lub chirurgią stereotaktyczną (promieniowanie całego mózgu jest zabronione, chyba że zostało zastosowane po ostatecznym leczeniu chirurgicznym lub chirurgicznym stereotaktycznym), ORAZ
• Zmiany w mózgu, jeśli nadal występują, muszą być potwierdzone jako stabilne (tj. brak wzrostu rozmiaru zmian) przez ≥ 12 tygodni przed D1 badanego leczenia (stabilność należy potwierdzić dwoma kolejnymi obrazami rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografią komputerową (CT) skany z kontrastem, ORAZ
• Bezobjawowy, bez zapotrzebowania na kortykosteroidy przez ≥ 4 tygodnie przed D1 badania, ORAZ
• Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwdrgawkowym indukującym enzym CYP miało miejsce < 4 tygodnie przed D1 badania

UWAGA: jeśli badany pacjent ma w wywiadzie przerzuty do mózgu, ale obecnie nie ma objawów choroby mózgu (NED), wymagane jest potwierdzenie dwoma kolejnymi skanami w odstępie ≥6 tygodni przed D1 leczenia.

Zatorowość płucna podczas terapii aktywnej Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc w wywiadzie Znane zakażenie wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone pod warunkiem wykonania następujących badań przesiewowych: serologia wirusowego zapalenia wątroby, zapalenie wątroby Antygen powierzchniowy B i przeciwciało przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (IgM) i/lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) Obecnie czynna choroba przewodu pokarmowego lub przebyta operacja, która może wpływać na zdolność wchłaniania leków doustnych

Historia lub obecne dowody/ryzyko niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):

• Czynniki predysponujące do RVO lub RPED (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

• Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

  • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
  • Dowody nowych defektów pola widzenia
  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg Obecna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna) UWAGA: radioterapia paliatywna jest dozwolona w przypadku zmian niedocelowych, które są nowe lub obecne na początku badania, pod warunkiem, że całkowita dawka nie przekracza 30 Gy. Zgłaszano jednak uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem w przypadku jednoczesnego stosowania dabrafenibu i promieniowania. Aby zmniejszyć to ryzyko, zaleca się trzymanie dabrafenibu przez siedem dni przed i dwa dni po radioterapii u osób otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, gdy zalecana jest radioterapia paliatywna.

Stosowanie innych zabronionych leków w ciągu 5 okresów półtrwania lub 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków lub wymaga stosowania któregokolwiek z tych leków podczas otrzymywania leków w tym badaniu Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

Kryteria włączenia dla osób nieuczestniczących w badaniu, które otrzymają biopsję progresji

Obecnie w trakcie terapii skojarzonej trametynibem/deabrafenibem

Gotowość do poddania się biopsji wyłącznie w celach badawczych.

Guz podatny na biopsję badawczą.

Podpisana świadoma zgoda na piśmie na wykonanie biopsji progresji zgodnie z protokołem LCCC 1128.

Wcześniej zakwalifikowani do badania LCCC 1128 i nie mieli wcześniej wykonanej biopsji progresji podczas badania.