LCCC 1128：BRAF 抑制剂（Dabrafenib）和 MEK 抑制剂（Trametinib）在不可切除的 III 期和 IV 期 BRAF 突变黑色素瘤中的开放标签 II 期试验；耐药与激酶组和功能突变的相关性

主要研究纳入标准：

受试者必须满足所有纳入标准才能参与本研究：

年龄≥18 岁 签署书面知情同意书 组织学证实 V600E 或 V600K BRAF 突变黑色素瘤 不可切除的 III/IV 期黑色素瘤 ECOG PS 0-2

正常器官功能定义如下：

• 中性粒细胞绝对计数 >1.2 × 109/L
• 血红蛋白 >9 g/dL，血小板 >75 × 109/L
• PT/INR 和 PTT ≤1.5 x ULN（注意：接受抗凝治疗的受试者可能会在治疗 D1 之前将 INR 确定在治疗范围内）
• 白蛋白 >2.5 克/分升
• 总胆红素 <1.5 x ULN（不排除因吉尔伯特病导致胆红素升高的患者）
• AST 和 ALT < 2.5× ULN
• 根据 Cockcroft-Gault，CrCl ≥ 50mL/min 之前的抗癌治疗相关毒性（脱发除外）和上述标准中列出的实验室值必须小于或等于 CTCAEv4 的 1 级 愿意仅出于研究目的进行活检 儿童的女性-生育潜力：愿意使用两种有效的避孕方法，并在最后一剂研究药物后继续使用 16 周。 有效避孕被定义为按照护理标准的任何医学推荐方法（或方法组合），包括禁欲。 无生育能力的女性是绝经后女性（定义为超过 1 年没有月经，具有适当的临床特征，例如，年龄适当：>45 岁，没有激素替代疗法 (HRT)）。 在有疑问的情况下，受试者的促卵泡激素 (FSH) 值必须 >40 mIU/mL 且雌二醇值必须 <40pg/mL (<140 pmol/L)；或进行过双侧输卵管结扎或输卵管阻塞、双侧卵巢切除术或子宫切除术的人。 有育龄女性伴侣的男性必须事先进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施，如治疗第 1 天、整个治疗期间以及最后一剂研究治疗后的 16 周所述。 如果受试者在研究治疗期间怀孕，应立即停止研究治疗。

在研究治疗第 1 天前 48 小时内血清妊娠试验阴性并同意使用有效避孕措施的育龄妇女。 有效避孕定义为：(a) 有记录的每年失败率低于 1% 的宫内节育器。 (b) 男性伴侣在女性受试者进入之前绝育，并且该男性是该女性的唯一性伴侣。 (c) 在整个研究治疗期间，入组前 14 天完全戒除性交，并且在最后一剂研究治疗后至少 4 个月。 仅当符合对象的首选和通常生活方式时，才可以接受禁欲。 定期禁欲（例如 日历排卵、症状热、排卵后方法等）和停药是不可接受的避孕方法。 (d) 双重屏障避孕：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/乳膏/栓剂）。 注意：基于激素的方法（例如 口服避孕药）是不允许的。

哺乳期女性受试者必须在第一次研究治疗之前停止哺乳，并且必须在整个治疗期间和最后一次研究治疗后 4 个月内停止哺乳 RECIST v1.1 定义的可测量疾病 能够吞咽和保留口服药物 ECHO 左心室射血分数 ≥ 机构正常下限

主要研究排除标准：

在基线时满足以下任何排除标准的任何受试者将没有资格参与研究：

具有既往恶性肿瘤病史的患者被排除在外，除非他们已经 3 年或更长时间没有疾病，或者除非他们具有完全切除的非黑素瘤皮肤癌，和/或患有惰性第二恶性肿瘤的受试者。

任何时候确认激活 RAS 突变的恶性肿瘤病史。 注意：不需要前瞻性 RAS 测试。 但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格。

既往接受过 BRAF 抑制剂（包括但不限于达拉非尼 (GSK2118436)、威罗非尼和 LX281/BMS-908662）或 MEK 抑制剂（包括但不限于曲美替尼 (GSK1120212)、AZD6244 和 RDEA119）的治疗；注意：其他先前疗法的数量没有限制，患者可能以前未接受过治疗。

对与研究药物、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。

活动性胃肠道或颅内出血

心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

• QTc ≥ 480 毫秒；

• 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据；

  o 例外：在研究治疗的 D1 之前患有控制性心房颤动 >30 天的受试者符合资格。

• 进入研究前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史；
• 有高血压病史的患者在进入研究前应通过适当的抗高血压治疗或饮食充分控制高血压 (BP<140/90)；
• 装有心内除颤器或永久起搏器的患者；
• 已知的心脏转移；
• 超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（≥ 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。

已知葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史

排除脑转移，除非：

• 所有已知的病变以前都接受过手术或立体定向手术治疗（不允许全脑放疗，除非在手术或立体定向手术确定性治疗后给予），并且
• 脑部病变，如果仍然存在，必须在研究治疗的第 1 天之前确认稳定（即，病变大小没有增加）≥ 12 周（必须通过连续两次磁共振图像 (MRI) 或计算机断层扫描确认稳定性(CT) 造影扫描，以及
• 在研究治疗的 D1 之前 ≥ 4 周无症状且不需要皮质类固醇，并且
• 任何 CYP 酶诱导抗惊厥药的治疗发生在研究治疗的 D1 之前 < 4 周

注意：如果研究对象有脑转移史，但目前没有脑部疾病 (NED) 的证据，则需要在治疗 D1 之前通过间隔≥6 周的两次连续扫描进行确认。

接受积极治疗的肺栓塞 间质性肺病或肺炎病史 已知 HIV、乙型或丙型肝炎感染（慢性或清除的 HBV 和 HCV 感染除外，如果在筛选时进行以下测试，则允许：病毒性肝炎血清学、肝炎B 表面抗原和乙型肝炎核心抗体 (IgM) 和/或丙型肝炎 RNA) 目前有活动性胃肠道疾病，或之前做过可能影响口服药物吸收能力的手术

视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的历史或当前证据/风险：

• RVO 或 RPED 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）

• 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如：

  • 新的视盘拔罐的证据
  • 新视野缺陷的证据
  • 眼内压 > 21 毫米汞柱 目前正在接受癌症治疗（化疗、放疗、免疫治疗或生物治疗） 注意：如果总剂量不超过 30 Gy，则允许对新出现或基线时存在的非目标病变进行姑息性放疗。 然而，有报道同时使用达拉非尼和放疗会导致放射性皮肤损伤。 为降低这种风险，建议接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的受试者在接受姑息性放疗时，在放疗前和放疗后两天服用达拉非尼 7 天。

在研究药物首次给药前的 5 个半衰期或 14 天内使用其他禁用药物，或在本研究中接受药物治疗时需要任何这些药物 怀孕或哺乳期女性

接受进展活检的非研究受试者的纳入标准

目前正在进行 Trametinib/Deabrafenib 联合治疗

仅出于研究目的愿意接受活检。

适合研究活检的肿瘤。

签署书面知情同意书以根据 LCCC 1128 协议进行进展性活检。

之前参加了 LCCC 1128 研究，并且之前在研究期间没有进行过进展活检。