LCCC 1128: Open Label fase II-forsøg med BRAF-hæmmeren (Dabrafenib) og MEK-hæmmeren (Trametinib) i uoperabelt trin III og trin IV BRAF mutant melanom; Korrelation af modstand med kinome og funktionelle mutationer

Inklusionskriterier for hovedundersøgelsen:

Forsøgspersonen skal opfylde alle inklusionskriterierne for at deltage i denne undersøgelse:

Alder ≥18 år Underskrevet skriftligt informeret samtykke Histologisk bekræftet V600E eller V600K BRAF mutant melanom Ikke-operabelt Stadium III/IV melanom ECOG PS 0-2

Normal organfunktion som defineret af følgende:

• Absolut neutrofiltal >1,2 × 109/L
• Hæmoglobin >9 g/dL, blodplader >75 × 109/L
• PT/INR og PTT ≤1,5 ​​x ULN (Bemærk: forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan tilmeldes med INR etableret inden for det terapeutiske område før D1 af behandlingen)
• Albumin >2,5 g/dL
• Total bilirubin <1,5 x ULN (patienter med forhøjet bilirubin på grund af Gilberts sygdom vil ikke blive udelukket)
• AST og ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50mL/min pr. Cockcroft-Gault Tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter undtagen alopeci og laboratorieværdier som skitseret i kriteriet ovenfor skal være mindre end eller lig med grad 1 i henhold til CTCAEv4 Kun villige til at gennemgå biopsi til forskningsformål Kvinder af børn -bærende potentiale: villig til at bruge to former for effektiv prævention og fortsætte brugen i 16 uger efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Effektiv prævention er defineret som enhver medicinsk anbefalet metode (eller kombination af metoder) i henhold til standarden for pleje, herunder afholdenhed. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale (defineret som mere end 1 år uden menstruation med passende klinisk profil, f.eks. passende alder: >45 år i fravær af hormonsubstitutionsterapi (HRT). I tvivlsomme tilfælde skal forsøgspersonen have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 mIU/ml og en østradiolværdi <40pg/ml (<140 pmol/L); eller som har haft en bilateral tubal ligering eller tubal okklusion, bilateral ooforektomi eller hysterektomi. Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention som beskrevet fra D1 i behandlingen, i hele behandlingsperioden og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en forsøgsperson bliver gravid i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode, skal undersøgelsesbehandlingerne stoppes med det samme.

Hos kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen og accepterer at bruge effektiv prævention. Effektiv prævention er defineret som: (a) en intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året. (b) sterilisering af en mandlig partner før den kvindelige forsøgspersons indrejse, og denne mand er den eneste seksuelle partner for den kvinde. (c) fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før optagelse under hele undersøgelsesbehandlingen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Afholdenhed er kun acceptabelt, når det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. (d) dobbeltbarriere prævention: kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/creme/stikpille). Bemærk: hormonbaserede metoder (f.eks. orale præventionsmidler) er ikke tilladt.

Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, skal afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 I stand til at synke og beholde oral medicin Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved ECHO ≥ institutionel nedre normalgrænse

Udelukkelseskriterier for hovedundersøgelsen:

Ethvert emne, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier ved baseline, vil ikke være berettiget til undersøgelsesdeltagelse:

Patienter med en anamnese med en tidligere malignitet er udelukket, medmindre de har været sygdomsfri i 3 eller flere år, eller medmindre de har en fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer og/eller personer med indolente anden maligniteter.

Anamnese med malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation til enhver tid. Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse.

Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer (herunder men ikke begrænset til dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib og LX281/BMS-908662) eller en MEK-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til trametinib (GSK1120212), AZD6244, og); BEMÆRK: Der er ingen grænse for antallet af andre tidligere behandlinger, og patienterne kan være tidligere ubehandlede.

Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO).

Aktiv GI eller intrakraniel blødning

Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

• QTc ≥ 480 msek;

• Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier;

  o Undtagelse: Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før D1 af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.

• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før studiestart;
• Patienter med hypertension i anamnesen skal have tilstrækkeligt kontrolleret hypertension (BP<140/90) med passende antihypertensiv behandling eller diæt før studiestart;
• Patienter med intracardiale defibrillatorer eller permanente pacemakere;
• Kendte hjertemetastaser;
• Abnorm hjerteklapmorfologi (≥grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.

Anamnese med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel

Hjernemetastaser er udelukket, medmindre:

• Alle kendte læsioner er tidligere blevet behandlet med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjernebestråling er ikke tilladt, medmindre det gives efter endelig behandling med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi), OG
• Hjernelæsioner, hvis de stadig er til stede, skal bekræftes stabile (dvs. ingen stigning i læsionsstørrelse) i ≥ 12 uger før D1 af undersøgelsesbehandlingen (stabilitet skal bekræftes med to på hinanden følgende magnetiske resonansbilleder (MRI) eller computertomografi (CT) scanninger med kontrast, OG
• Asymptomatisk uden kortikosteroidkrav i ≥ 4 uger før D1 af undersøgelsesbehandling, OG
• Behandling med et hvilket som helst CYP-enzym-inducerende antikonvulsiva fandt sted < 4 uger før D1 i undersøgelsesbehandlingen

BEMÆRK: hvis forsøgspersonen har en historie med hjernemetastase, men i øjeblikket ikke har tegn på sygdom i hjernen (NED), er bekræftelse ved to på hinanden følgende scanninger adskilt af ≥6 uger før D1 af behandlingen påkrævet.

Lungeemboli ved aktiv terapi Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis Kendt HIV-, Hepatitis B- eller C-infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt, forudsat at følgende test udføres ved screeningen: viral hepatitis-serologi, hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B kerneantistof (IgM) og/eller hepatitis C RNA) Aktuelt aktiv GI-sygdom eller tidligere operation, der kan påvirke evnen til at absorbere oral medicin

Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

• Disponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrolleret grøn stær eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

  • Bevis på ny optisk skive-cupping
  • Bevis på nye synsfeltdefekter
  • Intraokulært tryk > 21 mm Hg Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, stråleterapi, immunterapi eller biologisk terapi) BEMÆRK: palliativ strålebehandling er tilladt for ikke-mållæsioner, som enten er nye eller til stede ved baseline, forudsat at den samlede dosis ikke overstiger 30 Gy. Der er dog rapporteret om strålingsskade ved samtidig brug af dabrafenib og stråling. For at reducere denne risiko anbefales det, at dabrafenib opbevares i syv dage før og to dage efter stråling hos personer, der får dabrafenib i kombination med trametinib, når palliativ stråling er ordineret.

Brug af anden forbudt medicin inden for 5 halveringstider eller 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler eller kræver nogen af ​​disse medikamenter, mens du modtager medicin i denne undersøgelse Gravid eller ammende kvinde

Inklusionskriterier for forsøgspersoner uden for studiet, der skal modtage progressionsbiopsi

I øjeblikket fremskridt med Trametinib/Deabrafenib kombinationsterapi

Villig til kun at gennemgå biopsi til forskningsformål.

Tumor modtagelig for forskningsbiopsi.

Underskrevet skriftligt informeret samtykke til at få udført en progressionsbiopsi efter LCCC 1128-protokollen.

Tidligere tilmeldt LCCC 1128-undersøgelsen og havde ikke tidligere udført en progressionsbiopsi under undersøgelsen.