LCCC 1128: Open Label Fase II-studie van de BRAF-remmer (Dabrafenib) en de MEK-remmer (Trametinib) bij inoperabel stadium III en stadium IV BRAF-mutant melanoom; Correlatie van weerstand met de kinoom en functionele mutaties

Belangrijkste opnamecriteria voor de studie:

De proefpersoon moet aan alle inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

Leeftijd ≥18 jaar Getekende schriftelijke geïnformeerde toestemming Histologisch bevestigd V600E of V600K BRAF-gemuteerd melanoom Inoperabel melanoom stadium III/IV ECOG PS 0-2

Normale orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

• Absoluut aantal neutrofielen >1,2 × 109/L
• Hemoglobine >9 g/dl, bloedplaatjes >75 × 109/l
• PT/INR en PTT ≤1,5 ​​x ULN (Opmerking: personen die een antistollingsbehandeling ondergaan, kunnen zich inschrijven met een INR die is vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan D1 van de behandeling)
• Albumine >2,5 g/dL
• Totaal bilirubine <1,5 x ULN (patiënten met verhoogd bilirubine als gevolg van de ziekte van Gilbert worden niet uitgesloten)
• AST en ALT < 2,5× ULN
• CrCl ≥50 ml/min volgens Cockcroft-Gault Eerdere antikankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals uiteengezet in het bovenstaande criterium moeten lager zijn dan of gelijk zijn aan Graad 1 volgens CTCAEv4 Bereid om biopsie te ondergaan alleen voor onderzoeksdoeleinden Vrouwtjes van een kind -dragend potentieel: bereidheid om twee vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken, en om het gebruik voort te zetten gedurende 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard, inclusief onthouding. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn vrouwen die postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als langer dan 1 jaar zonder menstruatie met een geschikt klinisch profiel, bijv. geschikt voor de leeftijd: >45 jaar bij afwezigheid van hormoonvervangingstherapie (HST). In dubieuze gevallen moet de proefpersoon een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde >40 mIE/ml en een oestradiolwaarde <40pg/ml (<140 pmol/L) hebben; of die een bilaterale tubaligatie of eileiderocclusie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie hebben ondergaan. Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven vanaf D1 van de behandeling, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een proefpersoon zwanger wordt tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek, moeten de onderzoeksbehandelingen onmiddellijk worden stopgezet.

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling en akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als: (a) een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar. (b) sterilisatie van de mannelijke partner voorafgaand aan de binnenkomst van de vrouwelijke proefpersoon, en deze man is de enige seksuele partner voor die vrouw. (c) volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen voorafgaand aan inschrijving tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis studiebehandeling. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender ovulatie, symptothermische, post-ovulatie methoden, enz.) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. (d) anticonceptie met dubbele barrière: condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/crème/zetpil). Opmerking: methoden op basis van hormonen (bijv. orale anticonceptiva) zijn niet toegestaan.

Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding geven voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 In staat om te slikken en vast te houden orale medicatie Linkerventrikelejectiefractie volgens ECHO ≥ institutionele ondergrens van normaal

Belangrijkste uitsluitingscriteria van het onderzoek:

Elke proefpersoon die bij baseline aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

Patiënten met een voorgeschiedenis van een eerdere maligniteit worden uitgesloten, tenzij ze 3 jaar of langer ziektevrij zijn of tenzij ze een volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker hebben, en/of patiënten met indolente tweede maligniteiten.

Geschiedenis van maligniteit met bevestigde activerende RAS-mutatie op elk moment. Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt.

Eerdere behandeling met een BRAF-remmer (inclusief maar niet beperkt tot dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib en LX281/BMS-908662) of een MEK-remmer (inclusief maar niet beperkt tot trametinib (GSK1120212), AZD6244 en RDEA119); OPMERKING: Er is geen limiet aan het aantal andere eerdere therapieën en patiënten kunnen eerder onbehandeld zijn.

Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO).

Actieve GI of intracraniale bloeding

Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

• QTc ≥ 480 msec;

• Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën;

  o Uitzondering: proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan D1 van de onderzoeksbehandeling komen in aanmerking.

• Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie;
• Bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie moet de hypertensie voldoende onder controle zijn (BP<140/90) met geschikte antihypertensieve therapie of dieet voordat ze aan de studie beginnen;
• Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers;
• Bekende hartmetastasen;
• Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen.

Geschiedenis van bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie

Hersenmetastasen zijn uitgesloten, tenzij:

• Alle bekende laesies zijn eerder behandeld met chirurgie of stereotactische chirurgie (volledige hersenbestraling is niet toegestaan, tenzij gegeven na definitieve behandeling met chirurgie of stereotactische chirurgie), EN
• Hersenlaesie(s), indien nog aanwezig, moet stabiel zijn (d.w.z. geen toename in laesiegrootte) gedurende ≥ 12 weken voorafgaand aan D1 van onderzoeksbehandeling (stabiliteit moet worden bevestigd met twee opeenvolgende magnetische resonantiebeelden (MRI) of computertomografie (CT) scans met contrast, EN
• Asymptomatisch zonder behoefte aan corticosteroïden gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan D1 van studiebehandeling, EN
• Behandeling met een CYP-enzym inducerende anticonvulsiva vond plaats < 4 weken voorafgaand aan D1 van de onderzoeksbehandeling

OPMERKING: als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van hersenmetastasen, maar momenteel geen bewijs heeft van een ziekte in de hersenen (NED), is bevestiging door twee opeenvolgende scans met een tussenpoos van ≥6 weken voorafgaand aan D1 van de behandeling vereist.

Longembolie bij actieve therapie Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis Bekende hiv-, hepatitis B- of C-infectie (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie die is toegestaan ​​op voorwaarde dat de volgende tests worden uitgevoerd bij de screening: virale hepatitis serologie, hepatitis B-oppervlakte-antigeen en Hepatitis B-kernantilichaam (IgM) en/of Hepatitis C-RNA) Momenteel actieve gastro-intestinale ziekte, of eerdere operatie die het vermogen om orale medicatie te absorberen kan beïnvloeden

Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):

• Predisponerende factoren voor RVO of RPED (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)

• Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

  • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
  • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
  • Intraoculaire druk > 21 mm Hg Wordt momenteel behandeld tegen kanker (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of biologische therapie) OPMERKING: palliatieve bestralingstherapie is toegestaan ​​voor niet-doellaesies die nieuw zijn of aanwezig bij aanvang, op voorwaarde dat de totale dosis niet hoger is dan 30 Gy. Huidbeschadiging door bestraling is echter gemeld bij gelijktijdig gebruik van dabrafenib en bestraling. Om dit risico te verkleinen, wordt aanbevolen dabrafenib zeven dagen vóór en twee dagen na bestraling vast te houden bij proefpersonen die dabrafenib in combinatie met trametinib krijgen wanneer palliatieve bestraling is voorgeschreven.

Gebruik van andere verboden medicijnen binnen 5 halfwaardetijden of 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen of vereist een van deze medicijnen tijdens het ontvangen van medicatie tijdens deze studie Zwangere of zogende vrouw

Inclusiecriteria voor proefpersonen buiten de studie om progressiebiopsie te ontvangen

Momenteel bezig met de combinatietherapie Trametinib/Deabrafenib

Bereid om biopsie te ondergaan alleen voor onderzoeksdoeleinden.

Tumor vatbaar voor onderzoeksbiopsie.

Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming om een ​​progressiebiopsie te laten uitvoeren volgens het LCCC 1128-protocol.

Was eerder ingeschreven voor de LCCC 1128-studie en had geen progressiebiopsie die eerder tijdens de studie was uitgevoerd.