LCCC 1128: ensayo abierto de fase II del inhibidor de BRAF (dabrafenib) y el inhibidor de MEK (trametinib) en melanoma mutante BRAF en estadio III y estadio IV no resecable; Correlación de la Resistencia con el Kinoma y Mutaciones Funcionales

Principales criterios de inclusión del estudio:

El sujeto debe cumplir con todos los criterios de inclusión para participar en este estudio:

Edad ≥18 años Consentimiento informado firmado por escrito Melanoma mutante BRAF V600E o V600K confirmado histológicamente Melanoma irresecable en estadio III/IV ECOG PS 0-2

Función normal de los órganos definida por lo siguiente:

• Recuento absoluto de neutrófilos >1,2 × 109/L
• Hemoglobina >9 g/dL, plaquetas >75 × 109/L
• PT/INR y PTT ≤1,5 ​​x ULN (Nota: los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden inscribirse con INR establecido dentro del rango terapéutico antes del D1 de tratamiento)
• Albúmina >2,5 g/dL
• Bilirrubina total <1,5 x ULN (no se excluirán los pacientes con bilirrubina elevada debido a la enfermedad de Gilbert)
• AST y ALT < 2,5 × LSN
• CrCl ≥50 ml/min según Cockcroft-Gault Toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer, excepto la alopecia y los valores de laboratorio, como se describe en el criterio anterior, deben ser inferiores o iguales al Grado 1 según CTCAEv4 Dispuestos a someterse a una biopsia solo con fines de investigación Mujeres de niños -potencial de carga: dispuesto a usar dos formas de anticoncepción eficaz y continuar usándolo durante 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. La anticoncepción eficaz se define como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención, incluida la abstinencia. Las mujeres en edad fértil son aquellas que son posmenopáusicas (definidas como más de 1 año sin menstruación con un perfil clínico apropiado, por ejemplo, edad apropiada: > 45 años en ausencia de terapia de reemplazo hormonal (TRH). En casos cuestionables, el sujeto debe tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL y un valor de estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L); o que han tenido una ligadura de trompas bilateral u oclusión de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía. Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz como se describe en D1 del tratamiento, durante todo el período de tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Si una sujeto queda embarazada durante el período de tratamiento del estudio, los tratamientos del estudio deben interrumpirse de inmediato.

En mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores al día 1 del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz. La anticoncepción eficaz se define como: (a) un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año. (b) esterilización de la pareja masculina antes de la entrada del sujeto femenino, y este hombre es la única pareja sexual de esa mujer. (c) abstinencia total de las relaciones sexuales durante los 14 días anteriores a la inscripción durante el tratamiento del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia solo es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario de ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. (d) anticoncepción de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/crema/supositorio). Nota: métodos basados ​​en hormonas (p. anticonceptivos orales) no están permitidos.

Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio Enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 Capaz de tragar y retener medicación oral fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ECHO ≥ límite institucional inferior de la normalidad

Principales criterios de exclusión del estudio:

Cualquier sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión al inicio no será elegible para participar en el estudio:

Se excluyen los pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna anterior a menos que hayan estado libres de la enfermedad durante 3 años o más o que tengan un cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes.

Antecedentes de malignidad con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento. Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.

Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (incluidos, entre otros, dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib y LX281/BMS-908662) o un inhibidor de MEK (incluidos, entre otros, trametinib (GSK1120212), AZD6244 y RDEA119); NOTA: No hay límite para la cantidad de otras terapias anteriores y es posible que los pacientes no hayan sido tratados anteriormente.

Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO).

Hemorragia GI o intracraneal activa

Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

• QTc ≥ 480 mseg;

• Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales;

  o Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes del D1 del tratamiento del estudio son elegibles.

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio;
• Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben tener la hipertensión adecuadamente controlada (PA <140/90) con una terapia antihipertensiva adecuada o una dieta antes de ingresar al estudio;
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes;
• metástasis cardíacas conocidas;
• Morfología de la válvula cardíaca anormal (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio.

Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Las metástasis cerebrales están excluidas a menos que:

• Todas las lesiones conocidas se trataron previamente con cirugía o cirugía estereotáctica (la radiación de todo el cerebro no está permitida a menos que se administre después del tratamiento definitivo con cirugía o cirugía estereotáctica), Y
• Las lesiones cerebrales, si aún están presentes, deben confirmarse estables (es decir, sin aumento en el tamaño de la lesión) durante ≥ 12 semanas antes del D1 del tratamiento del estudio (la estabilidad debe confirmarse con dos resonancias magnéticas (IRM) o tomografías computarizadas consecutivas). (TC) con contraste, Y
• Asintomático sin necesidad de corticosteroides durante ≥ 4 semanas antes del D1 del tratamiento del estudio, Y
• El tratamiento con cualquier anticonvulsivo inductor de la enzima CYP ocurrió < 4 semanas antes del D1 del tratamiento del estudio

NOTA: si el sujeto del estudio tiene antecedentes de metástasis cerebral, pero actualmente no tiene evidencia de enfermedad en el cerebro (NED), se requiere confirmación mediante dos exploraciones consecutivas separadas por ≥6 semanas antes del D1 de tratamiento.

Embolia pulmonar en terapia activa Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis Infección conocida por VIH, hepatitis B o C (con la excepción de infección crónica o resuelta por VHB y VHC, que se permitirá siempre que se realicen las siguientes pruebas en la detección: serología de hepatitis viral, hepatitis antígeno de superficie B y anticuerpo central de la hepatitis B (IgM) y/o ARN de la hepatitis C) Enfermedad GI actualmente activa o cirugía previa que puede afectar la capacidad de absorber medicamentos orales

Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):

• Factores predisponentes a OVR o DEPR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)

• Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

  • Evidencia de nuevas ventosas de disco óptico
  • Evidencia de nuevos defectos del campo visual
  • Presión intraocular > 21 mm Hg Actualmente recibe tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) NOTA: la radioterapia paliativa está permitida para lesiones no diana que son nuevas o están presentes al inicio, siempre que la dosis total no supere los 30 Gy. Sin embargo, se han notificado lesiones cutáneas por radiación con el uso simultáneo de dabrafenib y radiación. Para reducir este riesgo, se recomienda suspender dabrafenib durante siete días antes y dos días después de la radiación en sujetos que reciben dabrafenib en combinación con trametinib cuando se prescribe radiación paliativa.

Uso de otros medicamentos prohibidos dentro de las 5 vidas medias o 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio o requiere cualquiera de estos medicamentos mientras recibe medicamentos en este estudio Mujeres embarazadas o lactantes

Criterios de inclusión para sujetos fuera del estudio para recibir una biopsia de progresión

Actualmente progresando en la terapia combinada de trametinib/deabrafenib

Dispuesto a someterse a una biopsia solo con fines de investigación.

Tumor susceptible de biopsia de investigación.

Consentimiento informado por escrito firmado para realizar una biopsia de progresión según el protocolo LCCC 1128.

Se inscribió previamente en el estudio LCCC 1128 y no se le realizó una biopsia de progresión durante el estudio.