LCCC 1128 : Essai ouvert de phase II de l'inhibiteur de BRAF (dabrafenib) et de l'inhibiteur de MEK (trametinib) dans le mélanome inopérable de stade III et de stade IV avec mutant BRAF ; Corrélation de la résistance avec le kinome et les mutations fonctionnelles

Critères d'inclusion à l'étude principale :

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion pour participer à cette étude :

Âge ≥ 18 ans Consentement éclairé écrit signé Mélanome avec mutation V600E ou V600K BRAF confirmé histologiquement Mélanome non résécable de stade III/IV ECOG PS 0-2

Fonction organique normale telle que définie par ce qui suit :

• Numération absolue des neutrophiles > 1,2 × 109/L
• Hémoglobine > 9 g/dL, plaquettes > 75 × 109/L
• PT/INR et PTT ≤ 1,5 x LSN (Remarque : les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent s'inscrire avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant le J1 du traitement)
• Albumine > 2,5 g/dL
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN (les patients présentant une bilirubine élevée due à la maladie de Gilbert ne seront pas exclus)
• AST et ALT < 2,5 × LSN
• ClCr ≥ 50 mL/min selon Cockcroft-Gault Toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et les valeurs de laboratoire, comme indiqué dans le critère ci-dessus, doivent être inférieures ou égales au grade 1 selon CTCAEv4 Disposées à subir une biopsie à des fins de recherche uniquement Femmes de l'enfant -Potentiel portant : disposé à utiliser deux formes de contraception efficaces et à continuer à les utiliser pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Une contraception efficace est définie comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins, y compris l'abstinence. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées (définies comme plus d'un an sans règles avec un profil clinique approprié, par exemple, adapté à l'âge :> 45 ans en l'absence de traitement hormonal substitutif (THS). Dans les cas douteux, le sujet doit avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) ; ou qui ont subi une ligature tubaire bilatérale ou une occlusion tubaire, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie. Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace comme décrit à partir du J1 du traitement, tout au long de la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Si un sujet tombe enceinte pendant la période de traitement de l'étude, les traitements de l'étude doivent être arrêtés immédiatement.

Chez les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le jour 1 du traitement à l'étude et acceptez d'utiliser une contraception efficace. Une contraception efficace est définie comme : (a) un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an. (b) la stérilisation du partenaire masculin avant l'entrée du sujet féminin, et cet homme est le seul partenaire sexuel de cette femme. (c) abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'inscription tout au long du traitement à l'étude, et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. L'abstinence n'est acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par ex. ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation, etc.) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. (d) contraception à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/crème/suppositoire). Remarque : les méthodes hormonales (par ex. contraceptifs oraux) ne sont pas autorisés.

Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1 Capable d'avaler et de retenir médicament oral Fraction d'éjection ventriculaire gauche par ECHO ≥ limite inférieure institutionnelle de la normale

Principaux critères d'exclusion de l'étude :

Tout sujet répondant à l'un des critères d'exclusion suivants au départ ne sera pas éligible à la participation à l'étude :

Les patients ayant des antécédents de malignité sont exclus sauf s'ils sont sans maladie depuis 3 ans ou plus ou s'ils ont un cancer de la peau non mélanome complètement réséqué, et/ou des sujets avec des seconds cancers indolents.

Antécédents de malignité avec mutation RAS activante confirmée à tout moment. Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.

Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib et LX281/BMS-908662) ou un inhibiteur de MEK (y compris, mais sans s'y limiter, trametinib (GSK1120212), AZD6244 et RDEA119) ; REMARQUE : Il n'y a pas de limite au nombre d'autres thérapies antérieures et les patients peuvent n'avoir jamais été traités auparavant.

Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou aux excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).

Hémorragie gastro-intestinale active ou intracrânienne

Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

• QTc ≥ 480 ms ;

• Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives ;

  o Exception : les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant le J1 du traitement de l'étude sont éligibles.

• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ;
• Les patients ayant des antécédents d'hypertension doivent avoir une hypertension adéquatement contrôlée (TA < 140/90) avec un traitement antihypertenseur ou un régime alimentaire approprié avant l'entrée dans l'étude ;
• Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ;
• Métastases cardiaques connues ;
• Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.

Antécédents de déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

Les métastases cérébrales sont exclues sauf si :

• Toutes les lésions connues ont déjà été traitées par chirurgie ou chirurgie stéréotaxique (la radiothérapie du cerveau entier n'est pas autorisée sauf si elle est administrée après un traitement définitif par chirurgie ou chirurgie stéréotaxique), ET
• La ou les lésions cérébrales, si elles sont toujours présentes, doivent être confirmées stables (c. (TDM) avec contraste, ET
• Asymptomatique sans besoin de corticostéroïdes pendant ≥ 4 semaines avant le J1 du traitement à l'étude, ET
• Le traitement avec n'importe quel anticonvulsivant induisant une enzyme CYP a eu lieu < 4 semaines avant J1 du traitement à l'étude

REMARQUE : si le sujet de l'étude a des antécédents de métastases cérébrales, mais ne présente actuellement aucun signe de maladie cérébrale (NED), une confirmation par deux scans consécutifs séparés par ≥ 6 semaines avant le J1 du traitement est requise.

Embolie pulmonaire sous thérapie active Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie Infection connue par le VIH, l'hépatite B ou C (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC qui seront autorisées à condition que les tests suivants soient effectués lors du dépistage : sérologie de l'hépatite virale, hépatite Antigène de surface B et anticorps du noyau de l'hépatite B (IgM) et/ou ARN de l'hépatite C) Maladie gastro-intestinale actuellement active ou chirurgie antérieure pouvant affecter la capacité d'absorption des médicaments oraux

Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :

• Facteurs prédisposant au RVO ou au RPED (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

• Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple :

  • Preuve de la nouvelle ventouse du disque optique
  • Preuve de nouveaux défauts du champ visuel
  • Pression intraoculaire > 21 mm Hg Traitement anticancéreux en cours (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) REMARQUE : la radiothérapie palliative est autorisée pour les lésions non ciblées qui sont nouvelles ou présentes au départ, à condition que la dose totale ne dépasse pas 30 Gy. Cependant, des lésions cutanées par rayonnement ont été signalées lors de l'utilisation concomitante de dabrafenib et de rayonnement. Pour réduire ce risque, il est recommandé de suspendre le dabrafenib pendant sept jours avant et deux jours après la radiothérapie chez les sujets recevant du dabrafenib en association avec le trametinib lorsqu'une radiothérapie palliative est prescrite.

Utilisation d'autres médicaments interdits dans les 5 demi-vies ou 14 jours avant la première dose des médicaments à l'étude ou nécessitant l'un de ces médicaments lors de la prise de médicaments dans le cadre de cette étude. Femme enceinte ou allaitante

Critères d'inclusion pour les sujets hors étude pour recevoir une biopsie de progression

Progresse actuellement sur la thérapie combinée Trametinib/Deabrafenib

Disposé à subir une biopsie à des fins de recherche uniquement.

Tumeur pouvant faire l'objet d'une biopsie de recherche.

Consentement éclairé écrit signé pour qu'une biopsie de progression soit effectuée selon le protocole LCCC 1128.

Auparavant inscrit à l'étude LCCC 1128 et n'ayant pas subi de biopsie de progression effectuée auparavant pendant l'étude.