LCCC 1128: sperimentazione di fase II in aperto dell'inibitore BRAF (Dabrafenib) e dell'inibitore MEK (Trametinib) nel melanoma mutante BRAF di stadio III e stadio IV non resecabile; Correlazione della resistenza con il Kinome e le mutazioni funzionali

Principali criteri di inclusione dello studio:

Il soggetto deve soddisfare tutti i criteri di inclusione per partecipare a questo studio:

Età ≥18 anni Consenso informato scritto firmato Melanoma con mutazione BRAF V600E o V600K confermato istologicamente Melanoma stadio III/IV non resecabile ECOG PS 0-2

Normale funzione degli organi come definita da quanto segue:

• Conta assoluta dei neutrofili >1,2 × 109/L
• Emoglobina >9 g/dL, piastrine >75 × 109/L
• PT/INR e PTT ≤1,5 ​​x ULN (Nota: i soggetti sottoposti a trattamento anticoagulante possono arruolarsi con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima del D1 del trattamento)
• Albumina >2,5 g/dL
• Bilirubina totale <1,5 x ULN (non saranno esclusi i pazienti con bilirubina elevata dovuta alla malattia di Gilbert)
• AST e ALT < 2,5 × ULN
• CrCl ≥50 ml/min secondo Cockcroft-Gault Precedenti tossicità correlate a trattamenti antitumorali eccetto l'alopecia e i valori di laboratorio come delineato nel criterio di cui sopra devono essere inferiori o uguali al grado 1 come da CTCAEv4 Disposti a sottoporsi a biopsia solo a scopo di ricerca Donne di un bambino -potenziale fertile: disposto a utilizzare due forme di contraccezione efficace e a continuare l'uso per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La contraccezione efficace è definita come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura, inclusa l'astinenza. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa (definite come più di 1 anno senza mestruazioni con un profilo clinico appropriato, ad esempio, età appropriata: >45 anni in assenza di terapia ormonale sostitutiva (HRT). In casi dubbi, il soggetto deve avere un valore di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo <40pg/mL (<140 pmol/L); o che hanno avuto una legatura tubarica bilaterale o un'occlusione tubarica, ovariectomia bilaterale o isterectomia. Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace come descritto da D1 del trattamento, per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se un soggetto rimane incinta durante il periodo di trattamento dello studio, i trattamenti in studio devono essere interrotti immediatamente.

Nelle donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima del giorno 1 del trattamento in studio e accetta di utilizzare una contraccezione efficace. La contraccezione efficace è definita come: (a) un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno. (b) sterilizzazione del partner maschile prima dell'ingresso del soggetto femmina, e questo maschio è l'unico partner sessuale per quella femmina. (c) completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'arruolamento durante il trattamento in studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario dell'ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori, ecc.) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. (d) contraccezione a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/crema/supposta). Nota: metodi a base ormonale (ad es. contraccettivi orali) non sono consentiti.

I soggetti di sesso femminile che stanno allattando devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale Frazione di eiezione ventricolare sinistra da ECHO ≥ limite inferiore istituzionale del normale

Principali criteri di esclusione dallo studio:

Qualsiasi soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione al basale non sarà idoneo per la partecipazione allo studio:

I pazienti con anamnesi di un precedente tumore maligno sono esclusi a meno che non siano stati liberi da malattia per 3 o più anni o a meno che non abbiano un tumore cutaneo non melanoma completamente resecato e/o soggetti con secondi tumori maligni indolenti.

Storia di malignità con mutazione RAS attivante confermata in qualsiasi momento. Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.

Trattamento precedente con un inibitore di BRAF (incluso ma non limitato a dabrafenib (GSK2118436), vemurafenib e LX281/BMS-908662) o un inibitore di MEK (incluso ma non limitato a trametinib (GSK1120212), AZD6244 e RDEA119); NOTA: non vi è alcun limite al numero di altre terapie precedenti e i pazienti potrebbero non essere stati trattati in precedenza.

Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO).

GI attivo o emorragia intracranica

Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

• QTc ≥ 480 ms;

• Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso;

  o Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima del D1 del trattamento in studio.

• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio;
• I pazienti con anamnesi di ipertensione devono avere un'ipertensione adeguatamente controllata (BP <140/90) con un'appropriata terapia antipertensiva o dieta prima dell'ingresso nello studio;
• Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti;
• Metastasi cardiache note;
• Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.

Storia di deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

Le metastasi cerebrali sono escluse a meno che:

• Tutte le lesioni note sono state trattate in precedenza con chirurgia o chirurgia stereotassica (la radiazione dell'intero cervello non è consentita a meno che non venga somministrata dopo il trattamento definitivo con chirurgia o chirurgia stereotassica), E
• Le lesioni cerebrali, se ancora presenti, devono essere confermate stabili (vale a dire, nessun aumento delle dimensioni della lesione) per ≥ 12 settimane prima del D1 del trattamento in studio (la stabilità deve essere confermata con due risonanze magnetiche consecutive (MRI) o tomografia computerizzata (CT) scansioni con contrasto, AND
• Asintomatico senza necessità di corticosteroidi per ≥ 4 settimane prima di D1 del trattamento in studio, E
• Il trattamento con qualsiasi anticonvulsivante che induce l'enzima CYP si è verificato <4 settimane prima del D1 del trattamento in studio

NOTA: se il soggetto dello studio ha una storia di metastasi cerebrali, ma attualmente non ha evidenza di malattia nel cervello (NED), è richiesta la conferma mediante due scansioni consecutive separate da ≥6 settimane prima di D1 del trattamento.

Embolia polmonare in terapia attiva Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite Infezione nota da HIV, epatite B o C (ad eccezione dell'infezione cronica o eliminata da HBV e HCV che sarà consentita a condizione che vengano eseguiti i seguenti test allo screening: sierologia dell'epatite virale, epatite antigene di superficie B e anticorpo core dell'epatite B (IgM) e/o RNA dell'epatite C) Malattia gastrointestinale attualmente attiva o precedente intervento chirurgico che può influire sulla capacità di assorbire i farmaci per via orale

Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):

• Fattori predisponenti a RVO o RPED (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)

• Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

  • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
  • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo
  • Pressione intraoculare > 21 mm Hg Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) NOTA: la radioterapia palliativa è consentita per le lesioni non target che sono nuove o presenti al basale, a condizione che la dose totale non superi i 30 Gy. Tuttavia, sono state segnalate lesioni cutanee da radiazioni con l'uso concomitante di dabrafenib e radiazioni. Per ridurre questo rischio, si raccomanda di tenere dabrafenib per sette giorni prima e due giorni dopo la radiazione nei soggetti che ricevono dabrafenib in combinazione con trametinib quando è prescritta la radiazione palliativa.

Uso di altri farmaci proibiti entro 5 emivite o 14 giorni prima della prima dose di farmaci in studio o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante l'assunzione di farmaci in questo studio Donna incinta o in allattamento

Criteri di inclusione per i soggetti fuori studio che devono ricevere la biopsia della progressione

Attualmente in corso di terapia di combinazione trametinib/deabrafenib

Disposto a sottoporsi a biopsia solo a scopo di ricerca.

Tumore suscettibile di ricerca biopsia.

Consenso informato scritto firmato per eseguire una biopsia di progressione secondo il protocollo LCCC 1128.

Precedentemente arruolato nello studio LCCC 1128 e non aveva una biopsia di progressione precedentemente eseguita durante lo studio.