筋萎縮性側索硬化症の治療のためのヒト脊髄由来神経幹細胞移植の用量漸増および安全性研究

これらの幹細胞は、ヒト脊髄幹細胞 (HSSC) と呼ばれ、妊娠 8 週後に選択的に中絶された単一の胎児の脊髄から操作されました。 母親の同意を得て組織を入手した。 この細胞は、脊椎の周囲の骨を除去する手術である椎弓切除術の後、ALS 患者の脊髄に移植されます。 脊髄が露出した後、この目的のために製造された装置が患者に取り付けられ、細胞で満たされた注射器が保持されます。 注射器には針が取り付けられており、針は細胞を注入する 5 ～ 10 か所で脊髄に入ります。 この装置は、穿刺を正確かつ安定させ、材料をゆっくりと安定した速度で注入することにより、針による脊髄への外傷を最小限に抑えます。

ALS は、麻痺や死に至る衰弱を引き起こす、普遍的に致命的な神経変性疾患です。 平均余命は2〜5年です。 原因は不明であり、有効な治療法はありません。 以前の研究では、剖検で、ALS患者は脳と脊髄に蓄積されたアミノ酸グルタミン酸のレベルが上昇していることが判明しました. この増加は、通常は細胞からグルタミン酸を「クリーンアップ」するグルタミン酸トランスポーターの減少によって引き起こされると考えられています. HSSC はアミノ酸輸送体を発現することが知られており、この作用が蓄積されたグルタミン酸の毒性を軽減し、ALS 患者に利益をもたらすことが期待されています。 HSSC の 2 つ目の仮説上の利点は、神経栄養補助因子を分泌する能力です。 神経栄養因子は、神経の健康をサポートします。

各コホートに3人の被験者を含む5つの連続したコホート（グループA〜E）があります。 新しい患者は、各グループに登録されます。 対照群は含まれていません。 すべての被験者は、HSSCの脊髄注射を受けます。 すべての被験者はまた、50％以上の仰臥位および60％以上の呼吸機能で歩行可能であり、予測された正常の60％が着席し、C3からC5の頸部セグメントで両側注射を受けます。 グループ E の被験者は、L2 から L5 の腰部セグメントで両側注射を受け、約 1 ～ 3 か月後に戻って、C3 から C5 の頸部セグメントで両側注射を受けます。

用量漸増計画は次のとおりです。

1. グループ A: 2x106 細胞の両側 C3 から C4 注射 (10 回注射 x 2x105 細胞/注射) を受けるための、腕の衰弱はあるが麻痺のない 3 人の歩行可能な初期の被験者
2. グループ B: 4x106 細胞の両側 C3 から C5 注射 (20 注射 x 2x105 細胞/注射) を受けるための、腕の衰弱はあるが麻痺のない 3 人の歩行可能な初期の被験者
3. グループ C: 6x106 細胞の両側 C3 から C5 注射 (20 注射 x 3x105 細胞/注射) を受けるための、腕の衰弱はあるが麻痺のない歩行可能な初期段階の被験者 3 人
4. グループ D: 腕が衰弱しているが麻痺していない歩行可能な早期被験者 3 人に、8x106 細胞の両側 C3 から C5 注射を受ける (20 注射 x 4x105 細胞/注射)
5. グループ E: 腕の衰弱はあるが麻痺はない 3 人の歩行可能な早期被験者で、8x106 細胞の L2 から L5 注射を両側に受け (注射あたり 4x105 細胞の注射を 20 回)、約 4～12 週間後に C3 から C5 注射を両側に受ける8x106 個の細胞 (4x105 個の細胞を 20 回注入/注入。

あるグループから次のグループへの移行は、安全監視委員会 (SMB) による利用可能な安全性データのレビューによって決定されます。これは、グループ内の最後の被験者の手術から約 1 か月後に行われます。 研究データは、各研究対象の幹細胞移植後6か月間収集されます。 ただし、すべての被験者は死亡するまで臨床的に追跡され、すべてのSAEおよび研究後のデータが収集および報告されます。 剖検は、病理学および移植細胞の存在の評価のために強く推奨されます。

治療は、HSSC の脊髄内注射を可能にするために、L2 から L4 (グループ E のみ) または C3 から C5 コード セグメント (すべてのグループ) のいずれかを覆う約 2 ～ 3 つの脊椎セグメントの椎弓切除術または椎弓形成術で構成されます。 1 回の注入で、約 8.5 ～ 10 µL の容量で約 2、3、または 4 x 105 個の細胞が投与されます。 被験者は、臍帯の両側に約 4 ～ 5mm の間隔で 5 ～ 10 回、合計 10 ～ 20 回の注射を受けます。 1回の注入は約3分で完了します。 合計手術時間は約 3 時間から 5 時間と予想されます。 手術後、被験体は、硬膜内処置を受ける椎弓切除術被験体のための通常の標準治療を受ける。 移植の前後に、被験者は免疫抑制療法を継続する必要があります。 免疫抑制療法は以下からなる：１）バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））２０ｍｇを静脈内（ＩＶ）に硬膜を開放し、次いで移植後４日目に再度投与する。 ２）タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））は、移植後１日目に最大０．１ｍｇ／ｋｇで最初に経口（ｐ．ｏ．）で約１２時間ごとに分けて投与され、その後、トラフ血清レベル４～８ｎｇを提供する用量で維持される。 /ml (必要に応じて IV 使用に合わせて調整); 3) ミコフェノール酸モフェチル (CellCept®) は、移植後 1 日目に約 12 時間ごとに 500 mg で開始し、2 週間かけて 1 日 2 回 1.0 グラム (経口) まで徐々に増加しました。 用量漸増は、施設の主任研究員 (PI) の裁量で変更される場合があります。 被験者はまた、最初の注射の約2時間前にメチルプレドニゾロン125 mg IVの初回ボーラス投与を受ける。 術後1日目から始めて、被験者は経口プレドニゾン60 mg poを毎日（QD）術後7日間受け、その後、次のように次の21日間で徐々に減少します：7日間40 mg /日、7日間20 mg /日7 日間、その後 10 mg/日を 7 日間。 28日で、プレドニゾンは中止されます。 手術前および手術後のすべての免疫抑制薬は、サイトPIの裁量で、上記のように投与されます。 これらの被験者が以前にミコフェノール酸モフェチルおよび/またはタクロリムスを中止したことがある場合、サイト PI の裁量で、上記の投薬に従って再チャレンジすることができます。

免疫抑制療法を継続するかどうかの決定は、サイト PI の裁量に委ねられます。 ミコフェノール酸モフェチルは、被験体が免疫抑制剤に対して有害反応を経験した場合、試験期間の終了前に半分に投与するか中止することができる. それでも副作用が持続する場合は、タクロリムスの用量をさらに半分に減らしてから、さらに中止することを検討できます。 免疫抑制剤が毒性の原因であると疑われるか、または決定された場合、および毒性の症状が対症療法で適切に管理できない場合、サイト PI の裁量で免疫抑制剤の一部またはすべてを減量または中止することができます。

研究は、グループAからグループEまで、グループ間に4週間の間隔で連続して進行します。 安全監視委員会 (SMB) は、4 週間のインターバルの終わりに召集され、利用可能なすべての安全データを確認します。 SMB は、各グループの 3 人の被験者からの安全性の結果に基づいて、所定の規則に従って、3 人の新しい被験者を次のグループに登録するか、同じグループから追加の情報を引き続き収集するか、追加の被験者を登録するかを推奨します。同じグループに参加するか、研究を一時停止します。 潜在的な被験者は研究のために募集されますが、SMBが治療を承認するまで待機リストに入れられます. SMB は、ALS の専門知識を持つ 3 人の神経科医、1 人の脊髄神経外科医、1 人の神経腫瘍学者、1 人の移植免疫学者、および ALS 協会の科学ディレクターで構成されます。

被験者は、痛みや感染症、運動機能、生活の質などの有害事象について評価されます。 神経障害、画像検査、膀胱または腸機能、アロディニア、および神経因性疼痛におけるベースラインからの術後変化を測定するために、追加の評価が行われます（活動のスケジュールを参照）。 被験者はまた、呼吸機能（肺活量（VC）および負の吸気力（NIF））、運動機能（アシュワース痙縮スケール、ハンドヘルドダイナモメトリおよび電気インピーダンス筋電図（EIM））、および呼吸機能（横隔膜超音波）の連続評価を受けます。 ）。 すべての被験者は、心臓自律神経障害の可能性を監視するために、手術前に-14日目から-2日目、手術後1か月および3か月に心臓自律神経機能検査を受けます。

臨床状態の低下の傾きを推定するために、手術前に少なくとも 1 か月の臨床評価期間の導入期間があります。 このリードイン時間中の測定は、ALSFRS-R、ハンドヘルドダイナモメトリー/握力、アッシュワース痙性スケール、VC および NIF、EIM、および横隔膜超音波になります。 3、6、9、12、15、18、21、24 か月、その後は死亡するまで 6 か月ごと。