Dosiseskalering og sikkerhedsundersøgelse af human rygmarvs-afledt neural stamcelletransplantation til behandling af amyotrofisk lateral sklerose

Disse stamceller kaldes Human Spinal Stem Cells (HSSC) og er blevet konstrueret ud fra rygmarven af ​​et enkelt foster, som er aborteret efter 8 ugers graviditet. Vævet blev opnået med moderens samtykke. Cellerne vil blive transplanteret ind i ALS-patientens rygmarv efter laminektomi, en operation, der fjerner knogler omkring rygsøjlen. Efter at rygmarven er blottet, vil en anordning, der er fremstillet til dette formål, blive monteret på patienten og vil holde en sprøjte fyldt med cellerne. Sprøjten vil have en kanyle påsat, og kanylen vil komme ind i rygmarven på 5-10 steder, hvor cellerne injiceres. Enheden vil minimere traumer på rygmarven ved nålen ved at gøre punkteringen præcis og stabil og injicere materialet med en langsom og konstant hastighed.

ALS er en universelt dødelig neurodegenerativ tilstand, der forårsager svaghed, der fører til lammelse og død. Forventet levetid er 2-5 år. Årsagen er ukendt, og der er ingen effektiv behandling. Tidligere forskning har vist, at ALS-patienter ved obduktion viser sig at have øgede niveauer af aminosyren glutamat ophobet i hjernen og rygmarven. Denne stigning menes at være forårsaget af et fald i glutamattransportøren, som normalt "renser op" glutamat fra cellerne. HSSC er kendt for at udtrykke aminosyretransportører, og det er håbet, at denne handling vil reducere toksiciteten af ​​akkumuleret glutamat og gavne ALS-patienter. Der er en anden hypotesemæssig fordel ved HSSC, og det er deres evne til at udskille neurotrofiske støttefaktorer. Neurotrofiske faktorer understøtter nervernes sundhed.

Der vil være 5 sekventielle kohorter (Grupper A - E) med 3 emner i hver kohorte. Nye patienter vil blive indskrevet i hver gruppe. Ingen kontrolgruppe er inkluderet. Alle forsøgspersoner vil modtage rygmarvsinjektioner af HSSC. Alle forsøgspersoner vil også være ambulerende med en respiratorisk funktion større end eller lig med 50 % liggende og 60 % siddende af forventet normal og vil modtage bilaterale injektioner ved C3 til C5 cervikale segmenter. Forsøgspersoner i gruppe E vil modtage bilaterale injektioner ved L2 til L5 lumbale segmenter og derefter vende tilbage cirka en-tre måneder senere for at modtage bilaterale injektioner ved C3 til C5 cervikale segmenter.

Dosisoptrapningsplanen er som følger:

1. Gruppe A: 3 ambulante forsøgspersoner i tidligt stadie med armsvaghed, men ikke lammelse, for at modtage bilaterale C3 til C4-injektioner af 2x106 celler (10 injektioner x 2x105 celler/injektion)
2. Gruppe B: 3 ambulante forsøgspersoner i tidligt stadie med armsvaghed, men ikke lammelse, for at modtage bilaterale C3 til C5-injektioner af 4x106 celler (20 injektioner x 2x105 celler/injektion)
3. Gruppe C: 3 ambulante forsøgspersoner i tidligt stadie med armsvaghed, men ikke lammelse, for at modtage bilaterale C3 til C5-injektioner af 6x106 celler (20 injektioner x 3x105 celler/injektion)
4. Gruppe D: 3 ambulante forsøgspersoner i tidligt stadie med armsvaghed, men ikke lammelse, for at modtage bilaterale C3 til C5-injektioner af 8x106 celler (20 injektioner x 4x105 celler/injektion)
5. Gruppe E: 3 ambulante forsøgspersoner i tidligt stadie med armsvaghed, men ikke lammelse, for at modtage bilaterale L2 til L5-injektioner af 8x106 celler (20 injektioner af 4x105 celler/injektion) og derefter ca. 4-12 uger senere for at modtage bilaterale C3 til C5-injektioner af 8x106 celler (20 injektioner af 4x105 celler/injektion.

Overgangen fra en gruppe til den næste vil blive bestemt ved gennemgang af tilgængelige sikkerhedsdata af et Safety Monitoring Board (SMB), hvilket vil ske cirka en måned efter operationen af ​​det sidste forsøgsperson i gruppen. Studiedataene vil blive indsamlet i 6 måneder efter stamcelletransplantation af hvert forsøgsperson. Alle forsøgspersoner vil dog blive fulgt klinisk indtil døden, og alle SAE'er og post-undersøgelsesdata vil blive indsamlet og rapporteret. Obduktion vil blive kraftigt opfordret til evaluering af patologi og tilstedeværelse af transplanterede celler.

Behandlingen består af laminektomi eller laminoplastik af cirka to til tre hvirvelsegmenter, der ligger over enten L2 til L4 (kun for gruppe E) eller C3 til og med C5 ledningssegmenter (for alle grupper) for at tillade intraspinale injektioner af HSSC. Hver injektion vil administrere ca. 2, 3 eller 4 x 105 celler i ca. 8,5 - 10 µL volumen. Forsøgspersonerne vil modtage 5 eller 10 injektioner med ca. 4 til 5 mm intervaller på hver side af ledningen, i alt 10 eller 20 injektioner. Hver injektion afsluttes på cirka 3 minutter. Den samlede operationstid forventes at være cirka 3 til 5 timer. Efter operationen vil forsøgspersoner modtage rutinemæssig standardbehandling for laminektomi-personer, der gennemgår en intradural procedure. Før og efter transplantationen skal forsøgspersoner forblive i immunsuppressiv behandling. Immunsuppressiv terapi vil bestå af: 1) basiliximab (Simulect®) 20 mg intravenøst ​​(IV), når duraen åbnes, derefter igen på dag 4 efter transplantation; 2) tacrolimus (Prograf®) indledningsvis doseret med maksimalt 0,1 mg/kg fordelt ca. hver 12. time gennem munden (po) på dag 1 efter transplantation og derefter opretholdt i en dosis, der giver et bundniveau i serum på 4 til 8 ng /ml (justeret til IV-brug efter behov); og 3) mycophenolatmofetil (CellCept®) startede på dag 1 efter transplantation ved 500 mg ca. hver 12. time og steg gradvist over 2 uger til 1,0 gram gennem munden (po) to gange dagligt efter tolerering. Dosiseskalering kan ændres efter vurdering af stedets Principal Investigator (PI). Forsøgspersoner vil også modtage en indledende bolusdosis af methylprednisolon 125 mg IV ca. 2 timer før den første injektion. Fra og med postoperativ dag 1 vil forsøgspersonen modtage oral prednison 60 mg po dagligt (QD) i 7 dage postoperativt, derefter gradvist reduceret i løbet af de næste 21 dage som følger: 40 mg/dag i 7 dage, 20 mg/dag for 7 dage, derefter 10 mg/dag i 7 dage. Efter 28 dage vil prednison seponeres. Alle præ- og post-kirurgiske immunsuppressive lægemidler vil blive administreret som nævnt ovenfor, efter PI'ens skøn. Hvis disse forsøgspersoner tidligere har seponeret mycophenolatmofetil og/eller tacrolimus, kan de blive genudfordret i henhold til den ovenfor beskrevne dosering, efter PI'ens skøn.

Beslutningen om at fortsætte immunsuppressionsbehandlingen vil være efter PI'ernes skøn. Mycophenolatmofetil kan doseres ned til det halve eller seponeres inden afslutningen af ​​undersøgelsesperioden, hvis forsøgspersonen oplever bivirkninger på de immunsuppressive midler. Hvis bivirkningerne stadig varer ved, kan dosis af tacrolimus reduceres yderligere til det halve og derefter overvejes yderligere at seponere. Et hvilket som helst af eller alle de immunsuppressive midler kan reduceres eller stoppes efter PI-stedets skøn, hvis det er mistænkt eller fastslået, at det immunsuppressive middel er årsagen til toksicitet, og hvis symptomer på toksicitet ikke kan håndteres tilstrækkeligt med symptomatisk behandling.

Undersøgelsen vil fortsætte successivt fra gruppe A til gruppe E med et 4-ugers interval mellem grupperne. Safety Monitoring Board (SMB) vil blive indkaldt i slutningen af ​​4-ugers intervallet og gennemgå alle tilgængelige sikkerhedsdata. Baseret på sikkerhedsresultaterne fra de 3 emner i hver gruppe, vil SMB i henhold til en forudbestemt regel anbefale, om der skal tilmeldes 3 nye emner i den næste gruppe, for at fortsætte med at indsamle yderligere oplysninger fra den samme gruppe, for at tilmelde yderligere emner ind i samme gruppe, eller at suspendere undersøgelsen. Potentielle forsøgspersoner vil blive rekrutteret til undersøgelsen, men sat på en venteliste, indtil SMB godkender deres behandling. SMB vil bestå af 3 neurologer med ekspertise i ALS, 1 spinal neurokirurg, 1 neuroonkolog, 1 transplantationsimmunolog og den videnskabelige direktør for ALS Association.

Forsøgspersoner vil blive vurderet for bivirkninger, herunder smerter og infektion, motorisk funktion og livskvalitet. Yderligere vurderinger vil blive foretaget for at måle eventuelle postoperative ændringer fra baseline i neurologiske deficit, billeddiagnostiske undersøgelser, blære- eller tarmfunktion, allodyni og neuropatisk smerte (se aktivitetsplan). Forsøgspersoner vil også gennemgå serielle vurderinger af respiratorisk funktion (vital kapacitet (VC) og negativ inspiratorisk kraft (NIF)), motorisk funktion (Ashworth Spasticity Scale, håndholdt dynamometri og elektrisk impedans myografi (EIM)) og respiratorisk funktion (diafragma ultralyd ). Alle forsøgspersoner vil gennemgå kardiel autonom funktionstest på dag -14 til dag -2 præoperativt og 1 og 3 måneder postoperativt for at overvåge for potentiel kardiel autonom neuropati.

Der vil være en indledende periode på mindst 1 måned med kliniske evalueringer før operationen for at estimere faldet i klinisk status. Foranstaltninger i løbet af denne indkøringstid vil være ALSFRS-R, håndholdt dynamometri/grebstyrke, Ashworth Spasticity Scale, VC og NIF, EIM og diaphragma ultralyd. Forsøgspersonerne vil blive fulgt postoperativt efter 2 og 4 uger og derefter kl. 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder, og derefter hver 6. måned derefter indtil døden.