Doseeskalering og sikkerhetsstudie av human ryggmargsavledet nevrale stamcelletransplantasjon for behandling av amyotrofisk lateral sklerose

Disse stamcellene kalles Human Spinal Stem Cells (HSSC) og har blitt konstruert fra ryggmargen til et enkelt foster som ble abortert etter 8 ukers svangerskap. Vevet ble innhentet med morens samtykke. Cellene vil bli transplantert inn i ALS-pasientens ryggmarg etter laminektomi, en operasjon som fjerner bein rundt ryggraden. Etter at ryggmargen er eksponert, vil en enhet produsert for dette formålet bli montert på pasienten og vil holde en sprøyte fylt med cellene. Sprøyten vil ha en kanyle festet og nålen vil gå inn i ryggmargen på 5-10 steder som injiserer cellene. Enheten vil minimere traumer i ryggmargen ved nålen ved å gjøre punkteringen presis og stødig og injisere materialet med en langsom og jevn hastighet.

ALS er en universelt dødelig nevrodegenerativ tilstand som forårsaker svakhet som fører til lammelse og død. Forventet levealder er 2-5 år. Årsaken er ukjent og det finnes ingen effektiv behandling. Tidligere forskning har vist at ved obduksjon viser man at ALS-pasienter har økte nivåer av aminosyren glutamat akkumulert i hjernen og ryggmargen. Denne økningen antas å være forårsaket av en reduksjon i glutamattransportøren som normalt "renser opp" glutamat fra cellene. HSSC er kjent for å uttrykke aminosyretransportører, og det er å håpe at denne handlingen vil redusere toksisiteten til akkumulert glutamat og være til fordel for ALS-pasienter. Det er en annen antatt fordel med HSSC, og det er deres evne til å skille ut nevrotrofiske støttefaktorer. Nevrotrofiske faktorer støtter helsen til nerver.

Det vil være 5 sekvensielle kohorter (Grupper A - E) med 3 emner i hver kohort. Nye pasienter vil bli registrert i hver gruppe. Ingen kontrollgruppe er inkludert. Alle forsøkspersoner vil motta ryggmargsinjeksjoner av HSSC. Alle forsøkspersoner vil også være ambulerende med åndedrettsfunksjon større enn eller lik 50 % liggende og 60 % sittende av antatt normal og vil motta bilaterale injeksjoner ved C3 til C5 cervical segmenter. Forsøkspersoner i gruppe E vil motta bilaterale injeksjoner ved L2 til L5 lumbale segmenter og deretter returnere omtrent en-tre måneder senere for å motta bilaterale injeksjoner ved C3 til C5 cervical segmenter.

Doseeskaleringsplanen er som følger:

1. Gruppe A: 3 ambulerende forsøkspersoner i tidlig stadium med armsvakhet, men ikke lammelse, for å motta bilaterale C3 til C4-injeksjoner av 2x106 celler (10 injeksjoner x 2x105 celler/injeksjon)
2. Gruppe B: 3 ambulerende forsøkspersoner i tidlig stadium med armsvakhet, men ikke lammelse, for å motta bilaterale C3 til C5-injeksjoner av 4x106 celler (20 injeksjoner x 2x105 celler/injeksjon)
3. Gruppe C: 3 ambulerende forsøkspersoner i tidlig stadium med armsvakhet, men ikke lammelse, for å motta bilaterale C3 til C5-injeksjoner av 6x106 celler (20 injeksjoner x 3x105 celler/injeksjon)
4. Gruppe D: 3 ambulerende forsøkspersoner i tidlig stadium med armsvakhet, men ikke lammelse, for å motta bilaterale C3 til C5-injeksjoner av 8x106 celler (20 injeksjoner x 4x105 celler/injeksjon)
5. Gruppe E: 3 ambulerende forsøkspersoner i tidlig stadium med armsvakhet, men ikke lammelse, for å motta bilaterale L2 til L5-injeksjoner av 8x106 celler (20 injeksjoner av 4x105 celler/injeksjon) og deretter ca. 4-12 uker senere for å motta bilaterale C3 til C5-injeksjoner av 8x106 celler (20 injeksjoner av 4x105 celler/injeksjon.

Overgang fra en gruppe til den neste vil bli bestemt ved gjennomgang av tilgjengelige sikkerhetsdata av et Safety Monitoring Board (SMB) som vil skje omtrent en måned etter operasjonen av den siste personen i gruppen. Studiedataene vil bli samlet inn i 6 måneder etter stamcelletransplantasjon av hvert studieobjekt. Imidlertid vil alle forsøkspersoner bli fulgt klinisk frem til døden, og alle SAE-er og data etter studien vil bli samlet inn og rapportert. Obduksjon vil bli sterkt oppfordret for evaluering av patologi og tilstedeværelse av transplanterte celler.

Behandlingen består av laminektomi eller laminoplastikk av omtrent to til tre vertebrale segmenter som ligger over enten L2 til L4 (kun for gruppe E) eller C3 til C5 ledningssegmenter (for alle grupper) for å tillate intraspinale injeksjoner av HSSC. Hver injeksjon vil administrere ca. 2, 3 eller 4 x 105 celler i ca. 8,5 - 10 µL volum. Forsøkspersonene vil få 5 eller 10 injeksjoner med ca. 4 til 5 mm intervaller på hver side av ledningen, totalt 10 eller 20 injeksjoner. Hver injeksjon fullføres på ca. 3 minutter. Den totale operasjonstiden forventes å være ca. 3 til 5 timer. Etter operasjonen vil forsøkspersonene motta rutinemessig standardbehandling for laminektomifag som gjennomgår en intradural prosedyre. Før og etter transplantasjonen vil forsøkspersonene bli pålagt immunsuppressiv behandling. Immunsuppressiv terapi vil bestå av: 1) basiliximab (Simulect®) 20 mg intravenøst ​​(IV) når duraen åpnes, deretter igjen på dag 4 etter transplantasjon; 2) takrolimus (Prograf®) initialt doseret med maksimalt 0,1 mg/kg fordelt omtrent hver 12. time gjennom munnen (po) på dag 1 etter transplantasjon, og deretter opprettholdt i en dose som gir et bunnnivå i serum på 4 til 8 ng /ml (justert for IV-bruk etter behov); og 3) mykofenolatmofetil (CellCept®) startet på dag 1 etter transplantasjon med 500 mg omtrent hver 12. time og økte gradvis over 2 uker til 1,0 gram gjennom munnen (po) to ganger daglig etter toleranse. Doseeskalering kan endres etter vurdering av stedets hovedetterforsker (PI). Pasienter vil også få en initial bolusdose av metylprednisolon 125 mg IV ca. 2 timer før den første injeksjonen. Fra og med postoperativ dag 1 vil pasienten motta oral prednison 60 mg po daglig (QD) i 7 dager postoperativt, deretter gradvis redusert i løpet av de neste 21 dagene som følger: 40 mg/dag i 7 dager, 20 mg/dag for 7 dager, deretter 10 mg/dag i 7 dager. Ved 28 dager vil prednison seponeres. Alle immundempende legemidler før og etter kirurgi vil bli administrert som nevnt ovenfor, etter PI-stedets skjønn. Hvis disse forsøkspersonene tidligere har seponert mykofenolatmofetil og/eller takrolimus, kan de bli utfordret på nytt i henhold til doseringen beskrevet ovenfor, etter PI-stedets skjønn.

Beslutningen om å fortsette immunsuppresjonsterapi vil være etter PI-er på stedet. Mykofenolatmofetil kan doseres ned til halvparten eller seponeres før slutten av studieperioden dersom forsøkspersonen opplever bivirkninger på de immunsuppressive midlene. Hvis bivirkningene fortsatt vedvarer, kan takrolimusdosen reduseres ytterligere til to og deretter vurderes å seponeres ytterligere. Noen av eller alle de immunsuppressive midlene kan reduseres eller stoppes etter vurdering av PI på stedet hvis det mistenkes eller fastslås at det immunsuppressive middelet er årsaken til toksisitet og hvis symptomer på toksisitet ikke kan behandles adekvat med symptomatisk behandling.

Studien vil fortsette suksessivt fra gruppe A til gruppe E med et 4-ukers intervall mellom gruppene. Safety Monitoring Board (SMB) vil bli sammenkalt på slutten av 4-ukers intervall og gjennomgå alle tilgjengelige sikkerhetsdata. Basert på sikkerhetsresultatene fra de 3 fagene i hver gruppe, vil SMB anbefale, i henhold til en forhåndsbestemt regel, om 3 nye emner skal meldes inn i neste gruppe, fortsette å samle inn tilleggsinformasjon fra samme gruppe, melde inn flere emner inn i samme gruppe, eller for å avbryte studiet. Potensielle forsøkspersoner vil bli rekruttert til studien, men settes på venteliste til SMB godkjenner behandlingen. SMB vil bestå av 3 nevrologer med ekspertise innen ALS, 1 spinal nevrokirurg, 1 nevroonkolog, 1 transplantasjonsimmunolog og vitenskapelig leder i ALS Association.

Forsøkspersonene vil bli vurdert for uønskede hendelser, inkludert smerte og infeksjon, motorisk funksjon og livskvalitet. Ytterligere vurderinger vil bli gjort for å måle eventuelle postoperative endringer fra baseline i nevrologiske mangler, bildediagnostikk, blære- eller tarmfunksjon, allodyni og nevropatisk smerte (se aktivitetsplan). Forsøkspersonene vil også gjennomgå serievurderinger av respirasjonsfunksjon (vital kapasitet (VC) og negativ inspirasjonskraft (NIF)), motorisk funksjon (Ashworth Spasticity Scale, håndholdt dynamometri og elektrisk impedansmyografi (EIM)) og respirasjonsfunksjon (diafragma-ultralyd). ). Alle forsøkspersoner vil gjennomgå kardial autonom funksjonstesting på dag -14 til dag -2 preoperativt, og 1 og 3 måneder postoperativt for å overvåke for potensiell kardial autonom nevropati.

Det vil være en innføringsperiode på minst 1 måned med kliniske evalueringer før operasjonen for å estimere stigningen i nedgangen i klinisk status. Tiltak i løpet av denne innkjøringstiden vil være ALSFRS-R, håndholdt dynamometri/grepsstyrke, Ashworth Spasticity Scale, VC og NIF, EIM, og diafragma-ultralyd. Forsøkspersonene vil bli fulgt postoperativt ved 2 og 4 uker, og deretter kl. 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder, og deretter hver 6. måned frem til døden.