Dosisescalatie en veiligheidsstudie van neurale stamceltransplantatie uit menselijk ruggenmerg voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose

Deze stamcellen worden Human Spinal Stem Cells (HSSC) genoemd en zijn ontwikkeld uit het ruggenmerg van een enkele foetus die electief is afgebroken na 8 weken zwangerschap. Het weefsel werd verkregen met toestemming van de moeder. De cellen zullen worden getransplanteerd in het ruggenmerg van de ALS-patiënt na laminectomie, een operatie waarbij bot rond de wervelkolom wordt verwijderd. Nadat het ruggenmerg is blootgelegd, wordt een voor dit doel vervaardigd apparaat op de patiënt gemonteerd en zal een met de cellen gevulde injectiespuit bevatten. Aan de injectiespuit is een naald bevestigd en de naald zal op 5-10 plaatsen het ruggenmerg binnendringen en de cellen injecteren. Het apparaat minimaliseert trauma aan het ruggenmerg door de naald door de punctie nauwkeurig en stabiel te maken en het materiaal met een langzame en constante snelheid te injecteren.

ALS is een universeel fatale neurodegeneratieve aandoening die zwakte veroorzaakt die leidt tot verlamming en de dood. De levensverwachting is 2-5 jaar. De oorzaak is onbekend en er is geen effectieve behandeling. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat bij autopsie gevonden wordt dat ALS-patiënten verhoogde niveaus van het aminozuur glutamaat hebben opgehoopt in de hersenen en het ruggenmerg. Aangenomen wordt dat deze toename wordt veroorzaakt door een afname van de glutamaattransporteur die normaal gesproken glutamaat uit de cellen "opruimt". Van HSSC is bekend dat ze aminozuurtransporters tot expressie brengen en het is te hopen dat deze actie de toxiciteit van geaccumuleerd glutamaat zal verminderen en ALS-patiënten ten goede zal komen. Er is een tweede verondersteld voordeel van de HSSC en dat is hun vermogen om neurotrofe ondersteunende factoren uit te scheiden. Neurotrofe factoren ondersteunen de gezondheid van zenuwen.

Er zullen 5 sequentiële cohorten zijn (Groepen A - E) met 3 proefpersonen in elk cohort. In elke groep worden nieuwe patiënten ingeschreven. Er is geen controlegroep opgenomen. Alle proefpersonen zullen HSSC-injecties in het ruggenmerg krijgen. Alle proefpersonen zullen ook ambulant zijn met een ademhalingsfunctie groter dan of gelijk aan 50% in rugligging en 60% in zit van de voorspelde normale toestand en zullen bilaterale injecties krijgen bij de C3 tot en met C5 cervicale segmenten. Proefpersonen in groep E krijgen bilaterale injecties in de L2 tot en met L5 lumbale segmenten en komen ongeveer een tot drie maanden later terug om bilaterale injecties te krijgen in de C3 tot en met C5 cervicale segmenten.

Het dosisescalatieplan is als volgt:

1. Groep A: 3 ambulante proefpersonen in een vroeg stadium met armzwakte maar geen verlamming, die bilaterale C3- tot C4-injecties van 2x106 cellen krijgen (10 injecties x 2x105 cellen/injectie)
2. Groep B: 3 ambulante proefpersonen in een vroeg stadium met armzwakte maar geen verlamming, die bilaterale C3- tot C5-injecties van 4x106 cellen krijgen (20 injecties x 2x105 cellen/injectie)
3. Groep C: 3 ambulante proefpersonen in een vroeg stadium met armzwakte maar geen verlamming, die bilaterale C3- tot C5-injecties van 6x106 cellen krijgen (20 injecties x 3x105 cellen/injectie)
4. Groep D: 3 ambulante proefpersonen in een vroeg stadium met armzwakte maar geen verlamming, die bilaterale C3- tot en met C5-injecties van 8x106 cellen krijgen (20 injecties x 4x105 cellen/injectie)
5. Groep E: 3 ambulante proefpersonen in een vroeg stadium met armzwakte maar geen verlamming, om bilaterale L2 tot en met L5-injecties van 8x106 cellen te krijgen (20 injecties van 4x105 cellen/injectie) en ongeveer 4-12 weken later om bilaterale C3 tot en met C5-injecties te krijgen van 8x106 cellen (20 injecties van 4x105 cellen/ injectie.

Overgang van de ene groep naar de volgende zal worden bepaald door beoordeling van beschikbare veiligheidsgegevens door een Safety Monitoring Board (SMB) die ongeveer een maand na de operatie van de laatste proefpersoon in de groep zal plaatsvinden. De onderzoeksgegevens worden verzameld gedurende 6 maanden na de stamceltransplantatie van elke proefpersoon. Alle proefpersonen zullen echter tot aan hun dood klinisch worden gevolgd en alle SAE's en post-studiegegevens zullen worden verzameld en gerapporteerd. Autopsie zal sterk worden aangemoedigd voor evaluatie van pathologie en aanwezigheid van getransplanteerde cellen.

De behandeling bestaat uit laminectomie of laminoplastiek van ongeveer twee tot drie wervelsegmenten die ofwel L2 tot L4 (alleen voor Groep E) of C3 tot C5-strengsegmenten (voor alle groepen) overlappen om intraspinale injecties van HSSC mogelijk te maken. Elke injectie zal ongeveer 2, 3 of 4 x 105 cellen toedienen in een volume van ongeveer 8,5 - 10 µL. De proefpersonen krijgen 5 of 10 injecties met intervallen van ongeveer 4 tot 5 mm aan elke kant van de streng, in totaal 10 of 20 injecties. Elke injectie is in ongeveer 3 minuten voltooid. De totale operatieduur zal naar verwachting ongeveer 3 tot 5 uur bedragen. Na de operatie krijgen de proefpersonen routinematige zorg voor laminectomiepatiënten die een intradurale procedure ondergaan. Voorafgaand aan en na de transplantatie moeten proefpersonen immunosuppressieve therapie blijven volgen. Immunosuppressieve therapie zal bestaan ​​uit: 1) basiliximab (Simulect®) 20 mg intraveneus (IV) wanneer de dura wordt geopend, daarna opnieuw op dag 4 na transplantatie; 2) tacrolimus (Prograf®) aanvankelijk gedoseerd met een maximum van 0,1 mg/kg ongeveer elke 12 uur verdeeld via de mond (po) op dag 1 na de transplantatie, en vervolgens gehandhaafd op een dosis die een dalserumspiegel van 4 tot 8 ng oplevert /ml (indien nodig aangepast voor intraveneus gebruik); en 3) mycofenolaatmofetil (CellCept®) gestart op dag 1 na transplantatie met 500 mg ongeveer elke 12 uur en progressief verhoogd gedurende 2 weken tot 1,0 gram via de mond (po) tweemaal daags zoals verdragen. Dosisescalatie kan worden gewijzigd naar goeddunken van de hoofdonderzoeker van de locatie (PI). Proefpersonen zullen ongeveer 2 uur voorafgaand aan de eerste injectie ook een initiële bolusdosis van 125 mg methylprednisolon IV krijgen. Beginnend op postoperatieve dag 1, krijgt de proefpersoon oraal prednison 60 mg po per dag (QD) gedurende 7 dagen postoperatief, daarna progressief verlaagd gedurende de volgende 21 dagen als volgt: 40 mg / dag gedurende 7 dagen, 20 mg / dag voor 7 dagen, daarna 10 mg/dag gedurende 7 dagen. Na 28 dagen wordt prednison stopgezet. Alle pre- en postoperatieve immunosuppressiva zullen worden toegediend zoals hierboven vermeld, naar goeddunken van de PI van de locatie. Als deze proefpersonen eerder zijn gestopt met mycofenolaatmofetil en/of tacrolimus, kunnen ze opnieuw worden uitgedaagd volgens de hierboven beschreven dosering, naar goeddunken van de PI van de locatie.

De beslissing om de immunosuppressietherapie voort te zetten, is ter beoordeling van de PI's op de locatie. Mycofenolaatmofetil kan tot de helft worden gedoseerd of worden stopgezet voor het einde van de onderzoeksperiode als de proefpersoon bijwerkingen ervaart op de immunosuppressiva. Als de bijwerkingen aanhouden, kan de dosis tacrolimus verder worden gehalveerd en kan dan verder worden overwogen te stoppen. Een of alle immunosuppressiva kunnen worden verminderd of stopgezet naar goeddunken van de PI van de locatie als wordt vermoed of vastgesteld dat het immunosuppressivum de oorzaak is van toxiciteit en als symptomen van toxiciteit niet adequaat kunnen worden behandeld met symptomatische behandeling.

De studie gaat achtereenvolgens van Groep A naar Groep E met een interval van 4 weken tussen de groepen. De Safety Monitoring Board (SMB) zal worden bijeengeroepen aan het einde van het interval van 4 weken en zal alle beschikbare veiligheidsgegevens beoordelen. Op basis van de veiligheidsresultaten van de 3 proefpersonen in elke groep, zal de SMB volgens een vooraf bepaalde regel aanbevelen of 3 nieuwe proefpersonen in de volgende groep moeten worden ingeschreven, of aanvullende informatie van dezelfde groep moet worden verzameld, of extra proefpersonen moeten worden ingeschreven in dezelfde groep, of om de studie op te schorten. Potentiële proefpersonen zullen worden geworven voor de studie, maar op een wachtlijst worden geplaatst totdat de SMB hun behandeling goedkeurt. De SMB zal bestaan ​​uit 3 neurologen met expertise in ALS, 1 spinale neurochirurg, 1 neuro-oncoloog, 1 transplantatie-immunoloog en de wetenschappelijk directeur van de ALS Association.

Onderwerpen zullen worden beoordeeld op bijwerkingen, waaronder pijn en infectie, motorische functie en kwaliteit van leven. Er zullen aanvullende beoordelingen worden uitgevoerd om eventuele postoperatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde te meten in neurologische tekorten, beeldvormende onderzoeken, blaas- of darmfunctie, allodynie en neuropathische pijn (zie activiteitenschema). Proefpersonen zullen ook seriële beoordelingen ondergaan van de ademhalingsfunctie (vitale capaciteit (VC) en negatieve inspiratoire kracht (NIF)), motorische functie (Ashworth Spasticity Scale, handdynamometrie en elektrische impedantiemyografie (EIM)) en ademhalingsfunctie (diafragma-echografie ). Alle proefpersonen zullen een cardiale autonome functietest ondergaan op dag -14 tot dag -2 preoperatief en 1 en 3 maanden postoperatief om te controleren op mogelijke cardiale autonome neuropathie.

Er zal een aanloopperiode van ten minste 1 maand van klinische evaluaties zijn vóór de operatie om de helling van achteruitgang van de klinische status in te schatten. Maatregelen tijdens deze aanlooptijd zijn de ALSFRS-R, handdynamometrie/grijpkracht, Ashworth Spasticity Scale, VC en NIF, EIM en echografie van het diafragma. 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 en 24 maanden, en daarna om de 6 maanden tot overlijden.